小儿全身麻醉苏醒期谵妄防治进展

王贝贝，许爱军

(华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科，武汉 430030)

谵妄是一种以兴奋性增高为主的高级神经中枢功能失调状态，表现为意识模糊、定向力丧失、感觉错乱、躁动不安、言语杂乱等[1-2]。苏醒期谵妄(emergence delirium,ED)发生于麻醉苏醒早期，其临床表现与多种风险因素有关，如年龄、PAB(pediatric anesthesia behavior)评分、手术方式、麻醉时间等[3]，小儿尤其是学龄前儿童的发病率较高，对患儿术后恢复和身心健康都有较大影响。目前认为，ED的临床表现与疼痛和焦虑密切相关，但又区别于单纯的疼痛和焦虑[4]。虽然小儿ED的持续时间短暂，但增加了小儿自我伤害和延迟出院的风险[5]，也增加了额外的医疗费用。ED对远期小儿心理是否有影响还有待进一步研究。近年来，小儿麻醉医师已经认识到ED的危害。为降低ED风险，小儿麻醉医师应根据患儿病情及手术需要选择最佳的麻醉方法及药物，维持合适的麻醉深度，并给予完善的镇痛。小儿全身麻醉时应尽量选择可有效降低ED发病率的麻醉方式和药物。药物和非药物干预措施均可一定程度上减少小儿ED的发生风险。现就小儿ED的诱发因素、诊断方法、防治措施等方面的研究进展进行阐述。

1 小儿ED的诱发因素及诊断

1.1小儿ED的诱发因素 小儿ED的发病率高达10%～80%[6]，国内外学者对其发生机制进行了大量研究，但具体机制仍不清楚。ED与疼痛经常伴随发生，但有时也独立存在。为区分疼痛和ED，国际上多采用儿童疼痛行为量表评估疼痛，采用儿童麻醉苏醒期谵妄评分(pediatric anesthesia emergence delirium，PAED) 评估ED。研究发现，麻醉后有21%(32/150)的患儿发生ED， 5%(7/150)存在疼痛，65%(98/150)同时存在ED和疼痛[7]。ED患儿表现为“无眼神接触”“对周围环境无认知”，而存在疼痛的儿童则表现为“面部表情异常”“哭泣”以及“难以安慰”等[8]。目前认为ED的发生可能与术前饮食、睡眠障碍、分离焦虑、吸入麻醉剂代谢过快等有关，主要原因可能是“快进”“快出”的吸入麻醉药物如七氟烷、地氟烷等。与全凭静脉麻醉(total intravenous anesthesia,TIVA)相比，吸入麻醉药相关的ED发生率增加，这可能与药物的血液溶解度低、苏醒过快有关[9]。

1.2ED的诊断 ED是全身麻醉恢复期间的意识紊乱状态，包括幻觉、妄想，可表现为呻吟、哭泣、躁动以及在床上踢打等。根据精神疾病诊断和统计手册第5版(diagnostic and statistical manual of mental disorders, fifth edition，DSM-Ⅴ)规定[10-11]，谵妄的诊断标准包括意识障碍和注意力下降，与患儿病史、体格检查或实验室检查结果相关的认知变化在短时间内发生，且在一日内波动较大。ED常在疼痛、焦虑或机体功能受损的情况下发生。对儿童进行MRI检查有助于阐明ED与疼痛的关系。全身麻醉后意识恢复所需的时间可以预测ED的发生[9]。七氟烷和丙泊酚麻醉后患儿的苏醒时间接近，但七氟烷麻醉后ED的发生率较高[9]。其他因素如低氧血症、高碳酸血症、败血症、低血糖、电解质紊乱以及药物残留等也可导致谵妄[12]，特定年龄(学龄前儿童)和手术类型(如耳鼻咽喉科，眼科)也与ED的高发生率相关[13]。

PAED诊断ED的有效性和可靠性已得到充分证实[2]，是目前最常用的小儿ED测评工具。Locatelli等[14]在随后的研究中对PAED进行了修改，结果显示，PAED(即眼神接触、有目的的行为和对周围环境的认知)与ED高度相关(灵敏度为0.93，特异度为0.94)。

2 ED的防治

2.1丙泊酚 Costi等[15]发现，与七氟烷麻醉相比，丙泊酚诱发ED的风险较低。丙泊酚作为单一麻醉药物时ED的相对危险度(relative risk，RR)为0.35，七氟烷诱导后给予丙泊酚维持麻醉的RR为0.59。加拿大学术医疗中心的儿科麻醉医师网络调查表明，有42%(45/106)的医师认为ED是小儿麻醉的重要问题，45%(48/106)的医师在麻醉前或麻醉期间使用辅助药物预防ED[16]。患儿苏醒睁眼后5 min时评估，学龄前儿童组(2～5岁)丙泊酚TIVA与七氟烷麻醉相比，ED的发生率显著降低[5%(4/89)和31%(28/89)]；在较大年龄组(6～11岁)，丙泊酚TIVA与七氟烷麻醉相比ED的发生率分别为2%(2/87)和18%(17/87)[17]。另一项研究表明，与七氟烷麻醉相比，丙泊酚和瑞芬太尼联合TIVA的ED发生率显著降低[14.9%(14/47)比38.3%(36/47)](P= 0.018)[6]。以上研究说明，与七氟烷相比，丙泊酚单独或联合瑞芬太尼TIVA防治小儿ED的效果显著，对学龄前儿童(2～5岁)的防治效果更好。在手术结束时给予丙泊酚1 mg/kg，ED的发生率从58%(169/292)降至29%(84/293)，且不影响苏醒时间[18]。

Costi等[19]进一步观察发现，行MRI检查的患儿，在七氟烷麻醉结束后，给予3 mg/kg丙泊酚输注，与单纯七氟烷麻醉相比，ED的发生率显著下降，虽然麻醉苏醒时间和麻醉复苏室停留时间均延长约8 min，但并不延误出院时间。但也有研究认为，麻醉诱导时给予2、2.5或3 mg/kg的丙泊酚对ED的发生无影响[15]。提示丙泊酚的给药时机可能是发挥ED预防作用的关键。加拿大小儿麻醉学会的调查表明，42%(45/106)的小儿麻醉医师将丙泊酚作为一线治疗药物，87%(92/106)的医师反映只需单次剂量就可取得满意的效果[16]。丙泊酚降低ED发生率的有效性取决于干预的时间，即只有在七氟烷麻醉作用结束后给予单次剂量推注，或丙泊酚作为单一麻醉药物使用时才会减少ED的发生，麻醉诱导时给药无效。

2.3阿片类 目前认为，未有效控制的疼痛是诱发ED的主要原因之一[22]。研究发现，阿片类药物预防ED的效果确切[23-26]。Pattaravit等[23]研究发现，与生理盐水组相比，应用芬太尼可使ED的发生率显著降低[15.3%(11/72)比31.9%(23/72)]。其他阿片类药物也具有预防ED的作用，在鼓膜切开置管术中给予吗啡，其预防ED的作用与芬太尼相似。与单纯吸入七氟烷维持麻醉相比，术中持续泵注瑞芬太尼也会降低ED的发生率[23.3%(7/30)比66.7%(20/30)][24]。舒芬太尼也能预防ED的发生，如在包皮环切术、睾丸固定术或腹股沟疝修补术中均显示舒芬太尼能有效降低ED的发生率[25]。麻醉诱导后给予阿芬太尼明显降低了扁桃体切除术患者ED的发生率[26]。以上结果显示，所有阿片类镇痛药均能有效降低ED的发生率，也充分说明有效镇痛对防治ED的重要性。

2.4氯胺酮 目前对于氯胺酮防治ED的效果存在争议，可能与给药剂量和途径有关。研究发现，分别静脉注射氯胺酮0.25 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg、安慰剂后，各组ED的发生率分别为35%(7/20)、50%(10/20)、55%(7/20)[27]；氯胺酮2 mg/kg滴鼻可使ED的发生率降至3.8%(3/26)，安慰剂组为40.7%(32/27)，表明氯胺酮可显著降低ED的发生率[28]。对于采用七氟烷麻醉行扁桃体切除术的患儿，术中使用小剂量氯胺酮(0.15 mg/kg)，手术结束前给予右美托咪定0.3 μg/kg，与安慰剂组相比，ED发生率和严重程度均显著降低[29]。术前静脉滴注氯胺酮1 mg/kg或咪达唑仑0.1 mg/kg，均对七氟烷麻醉后ED的发生率无显著影响，但对于ED发生后需要辅助药物镇静的患儿，氯胺酮组少于咪达唑仑组[30]。以上研究提示，氯胺酮的给药时机对于预防ED很重要，术前给药可能不如术中给药效果明显。

2.5α2受体激动剂 α2受体激动剂通过与突触后α2肾上腺素能受体结合产生镇静作用，其中最具代表性的药物是可乐定和右美托咪定。可乐定的半衰期为10 h，通过不同途径给予可乐定可使ED的发生风险降低[31]。右美托咪定与α2受体结合的特异性是可乐定的8倍，给予右美托咪定的患儿可产生“合作”或“可唤醒”的镇静状态，半衰期与输注持续时间有关，输注10 min后半衰期为4 min，输注8 h后可达250 min[18]。研究发现，右美托咪定可使小儿心脏手术后ED的发生率显著降低，机制与降低血浆褪黑素的水平有关[32]。Yao等[33]发现，用右美托咪定1 μg/kg或2 μg/kg滴鼻，可将七氟烷相关ED从对照组的48.3%(14/30)降至16.7%(5/30)或3.3%(1/30)，同时心率和血压呈剂量依赖性降低。Sun等[34]在麻醉诱导开始时静脉泵注不同剂量的右美托咪定(0.25、0.5、1 μg/kg)发现，右美托咪定可显著降低ED的发生率。与生理盐水组相比，右美托咪定0.3 μg/kg可显著降低氟烷麻醉后ED的发生率，且效果优于静脉推注1 mg/kg丙泊酚组[35]。防治ED的药物的有效性依次为右美托咪定(RR=0.37)、芬太尼(RR=0.37)、氯胺酮(RR=0.43)、可乐定(RR=0.45)以及七氟烷麻醉结束时单次静脉推注丙泊酚(RR=0.58)。

也有研究认为右美托咪定对小儿ED没有明显影响。Bong等[36]比较了分别接受单次静脉泵注右美托咪定0.3 μg/kg、丙泊酚1 mg/kg或安慰剂的患者全身麻醉后苏醒期并发症的情况发现，ED发生率分别为42.5%(17/40)、33.3%(13/39)和 41.5%(21/41)，右美托咪定或丙泊酚未能显著降低ED的发生率或严重程度。另外有研究表明，术前右美托咪定1 μg/kg口服或滴鼻，虽增加了小儿麻醉诱导的配合度、改善了与父母分离的恐惧和焦虑，但是对术后ED的发生无明显影响[37-38]。综上，关于右美托咪定防治小儿术后ED的确切效果尚需大量的临床研究证实。

2.6局部阻滞镇痛 充分镇痛有助于降低ED的发生率。研究表明，骶管阻滞可显著降低ED的发生率[31]。Sinha和Sood[39]报道，与术中静脉推注芬太尼相比，骶管阻滞后疼痛评分显著降低，ED的发生率也显著降低。对于接受泌尿生殖器或下肢手术的儿童，骶管注射可乐定1 μg/kg，可降低七氟烷相关ED的发生率，且未发现不良反应[31]。采用布比卡因骶管阻滞或布比卡因复合氯胺酮骶管阻滞的患儿，术后恢复情况均优于未给予骶管阻滞的患儿，苏醒时间、镇痛时间以及PAED评分均显著降低[39]。说明骶管阻滞可有效降低小儿ED的发生率，可能与骶管阻滞的镇痛效果较好有关。但其他方式的局部阻滞镇痛如区域神经阻滞，对于ED的预防效果尚待进一步研究。

2.7非药物干预措施 非药物措施防治ED的效果并不一致。术前焦虑可能是导致ED发生的众多因素之一，因此应考虑采取具有抗焦虑作用的非药物干预措施，包括适合年龄的术前教育、以家庭为中心的术前准备、诱导时父母陪伴、分散患儿的注意力等[40-43]。苏醒期父母陪伴对ED的发生无影响，而诱导时父母陪伴对ED发生的影响亦不一致[44-45]。在麻醉诱导后，针刺合谷和神门穴有较好的镇痛效果，并可有效降低鼓膜置管术后的躁动评分[46]。

3 小 结

防治ED的药物的效果并不一致，这可能与多种因素有关，如给药方式、麻醉技术、苏醒环境、药物遗传学差异、研究人群，或多种因素共同存在。目前能确切降低ED风险的措施包括使用丙泊酚作为单一麻醉剂，或在吸入七氟烷麻醉时给予其他药物如右美托咪定、芬太尼、氯胺酮、可乐定，或麻醉结束时单次丙泊酚静脉推注。某些非药物干预措施也能明显降低小儿ED的发生率，使小儿麻醉更舒适安全。药物干预和非药物干预各有优缺点，在围术期两者联合应用，取长补短可能是最合理的防治措施，这可能成为未来的发展趋势。