晚期肾癌的靶向治疗与免疫治疗

□盛锡楠

2005年以前，晚期肾癌的治疗主要依靠细胞因子，索拉非尼于2005年获批用于晚期肾癌的治疗开启了肾癌的靶向治疗时代，截止目前美国FDA已先后批准了11种药物用于晚期肾癌的靶向治疗，晚期肾癌成为上市靶向治疗药物最多的瘤种。我们国家也先后批准了索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、依维莫司、培唑帕尼等靶向药物。而2015年底美国食品药品监督管理局（FDA）批准NIVO单抗用于晚期肾癌的二线治疗，使得免疫治疗重回肾癌治疗领域，特别是近一年来，免疫联合靶向药物等用于晚期一线治疗的疗效超越了传统的靶向治疗。对此，很多肾癌患者和家属不免有些困惑，本文我们就来了解一下晚期肾癌的靶向治疗、免疫治疗及相关的治疗选择。

肾癌靶向药物主要有抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂及HGF/c-MET信号通路阻断药3类。约36%～50%的透明细胞肾癌具有Von Hippel-Lindau（VHL）基因的突变，这种突变会导致血管内皮生长因子（VEGF）等靶基因转录等一系列反应，使得血管生成增加，为肿瘤生长提供更多的营养，而索拉非尼、贝伐珠单抗、舒尼替尼、卡博替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物通过阻断VEGF形成抑制肿瘤血管生成，使得新生血管消失或闭塞，从而使肿瘤生长停滞、缩小，甚至消失。mTOR是一种细胞内激酶，可调节细胞生长、存活和血管生成相关蛋白的表达，诱导肿瘤细胞增殖、生长和代谢，依维莫司和替西罗莫司即是mTOR抑制剂，通过抑制mTOR阻断肿瘤细胞的增殖、生长及代谢。HGF/c-MET是调控血管生成、细胞增殖、细胞周期和细胞侵袭转移等的重要信号通路，而HGF/c-MET信号通路阻断药正是通过阻断这一通路的转导而达到抗肿瘤作用的。新型靶向药物卡博替尼不仅是一种小分子TKI，还是HGF/c-MET信号通路阻断药。目前的靶向治疗仍以抗血管生成的靶向药物为主。

我们知道免疫系统是机体的重要组成部分，在肿瘤微环境形成和抗肿瘤过程中发挥着重要作用。2013年Science杂志将肿瘤免疫治疗列于十大科学突破的首位。肿瘤免疫治疗中应用较多的是靶向免疫检查点治疗（如PD-1和PD-L1）、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）和肿瘤疫苗（如宫颈癌疫苗）。在靶向药物出现之前，细胞因子（中高剂量的α-干扰素或白介素-2）是转移性肾透明细胞癌标准的一线治疗方案，但严重不良反应发生率高，随着靶向药物的问世逐渐退出了晚期肾癌的一线治疗。2015年11月FDA批准抗PD-1单抗抑制剂NIVO单抗（Nivolumab）用于晚期肾癌的二线治疗，免疫药物联合靶向药物及免疫药物联合免疫药物的研究成为晚期肾癌治疗的热点。

2019年2月14日至16日在美国旧金山召开的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统年会（ASCO GU）重磅发布了大型临床试验（KEYNOTE-426）研究成果，研究显示靶向联合免疫治疗提高了晚期肾癌患者的总生存期和无进展生存期，晚期肾癌一线治疗慢慢地倾向于靶向联合免疫治疗，且在所有的不同风险人群，无论是从国际转移肾癌数据库（IMDC）评分（根据诊断和治疗间隔时间、KPS评分、血红蛋白水平、血小板计数、中性粒细胞计数和血清钙浓度6项指标的预后评估模型）还是PD-L1阳性、阴性人群，都将会从靶向联合免疫治疗中获益。其他大型临床试验也获得相似的结果。

既然靶向联合免疫治疗这么有效，那么，是不是对所有的晚期肾癌都适合呢？几个大的临床试验结果显示，对于中高危人群，靶向联合免疫治疗要优于单独的靶向治疗。而对于一般情况良好、IMDC评分为低危的人群，临床研究已经证实PD-1单抗联合CTLA-4单抗免疫治疗药物双药联合治疗的疗效不如靶向治疗，而靶向联合免疫药物的治疗相对于靶向治疗还是存在一定优势的，但这种优势远不如中高危人群。因此实际临床工作中针对具体的患者如何选择，需要考虑很多因素，如经济成本、不良反应等因素。如果疗效指标的优越性不能抵消靶向联合免疫治疗的费用或不良反应等，还是倾向于单独的靶向药物治疗。而对于个别预后不良因素的人群，如肉瘤样分化者，依然需要去联合用药。

我们现在更注重患者的个体化治疗，可通过细化患者分层选择合适的治疗方案。例如肾癌出现转移后，考虑部分透明细胞癌患者的生物学行为呈惰性，生长缓慢，此时肿瘤处于稳定期或静止期，对这部分低危患者可以采取进行密切随访的主动监测，而不是药物治疗；而对于肿瘤负荷较大，生物学行为不好的肿瘤，则需要马上进行抗肿瘤药物治疗。在选择抗肿瘤药物时也可依据危险分层：低危患者的首选治疗仍然是传统的靶向药物，而中高危患者，靶向联合免疫治疗的趋势越来越明显，特别是高危患者，应该考虑靶向联合免疫治疗。对于一发现就是晚期肾癌，在减瘤性肾切除与靶向药物的选择方面，高危患者可能要优先考虑靶向药物治疗，而其他患者需要根据患者的危险因素情况、肿瘤负荷以及生物性行为等情况进行分层，选择那些可能从减瘤术获益的人群进行减瘤术，其他人群可以采用全身靶向药物治疗，部分患者靶向治疗获益后仍有机会进行减瘤术。

目前，晚期肾癌靶向药物的选择尚无好的生物标记物，临床治疗主要依赖于疾病特征进行细分治疗，越来越多的药物迫切需要有好的生物标记物，因此生物标记物研究进行个体化指导迫在眉睫。此外，我们发现以中国人为代表的亚洲晚期肾癌患者在接受靶向药物方面有不同于欧美人群的特点，如中国患者靶向治疗骨髓抑制、高血压、手足皮肤反应要高于欧美人群，因此还要积极探索具有中国特色的晚期肾癌患者的治疗方案。