卵巢癌与BRCA基因

□ 高维娇

说起卵巢癌与BRCA基因之间的渊源，恐怕大家最为熟悉的就是关于好莱坞女星安吉丽娜·朱莉的故事。2013年5月14日，朱莉在文章“我的医疗选择”中称通过基因检测确定她携带突变的BRCA1基因，医生估测她罹患乳腺癌和卵巢癌的风险分别高达87%和50%。因此，朱莉进行了预防性的双侧乳腺切除手术，由此引发了全球范围对乳腺癌和遗传及基因关系的关注和讨论。2015年3月24日，朱莉进一步宣布，由于担心卵巢癌的发病风险，她进行了预防性双侧卵巢输卵管的切除。由此更是引发了广大民众对于遗传性肿瘤的关注，同时也引发了医学专家关于预防性切除双附件的激烈争辩和讨论，有的专家盛赞朱莉的举动是壮士扼腕，有的则认为纯粹是过度医疗、杯弓蛇影。

那么，BRCA基因究竟是怎么一回事呢？1990年，研究人员发现了一种与遗传性乳腺癌密切相关的基因，命名为乳腺癌1号基因，也就是我们常说的BRCA1，此基因定位于第17号染色体；1994年，研究者又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，即定位于第13号染色体的BRCA2。BRCA是重要的抑癌基因，在DNA修复的同源性重组机制中具有重要作用，BRCA基因突变会导致基因组的不稳定性显著增加，由此患癌几率增大。研究显示，在普通女性中，终生罹患卵巢癌的风险为1.3%，而在BRCA1突变女性，卵巢癌终生发病风险为39%，在BRCA2突变者的卵巢癌终生发病风险为11%。由此可见，BRCA突变的确是导致卵巢癌的一个非常重要的危险因素。

既然BRCA突变是导致卵巢癌的重要危险因素，是不是广大女性都需要常规进行BRCA基因的检测呢？2017年9月，美国妇产科医师学会（ACOG）更新了《遗传性乳腺癌卵巢癌综合征》，针对卵巢癌遗传及BRCA基因筛查，指南推荐如下：

1.对于所有罹患卵巢上皮性癌（包括输卵管癌及原发性腹膜癌）的患者以及有卵巢癌个人史或家族史的女性，均建议进行遗传咨询。

2.初步风险评估应包括个人癌症史和家族癌症史及患者的种族背景。

3.具有下列一种或多种情形的女性患有遗传性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的可能性增加，应接受遗传咨询并进行基因检测：

①上皮性卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌患者。

②年龄≤50岁，患有乳腺癌，并有上皮性卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌家族史。

③患有胰腺癌并有两个或更多的近亲患有乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、胰腺癌或浸润性前列腺癌（Gleason评分≥7）。

对于未患癌症的女性，具有下列一种或多种情形时，其罹患遗传性乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌的可能性会增加，应接受遗传咨询并进行基因检测：

①符合上述一个或多个标准的一级或多级近亲。

BRCA检测及风险管理流程

②一名近亲携带已知突变的BRCA1或BRCA2。

③一名近亲患有男性乳腺癌。

由上可见，BRCA基因筛查只是针对于高危女性，目前并不推荐在普通人群中常规进行BRCA基因检测。

如果一个具有遗传性卵巢癌高危因素的女性进行了BRCA基因的筛查，结果提示携带BRCA基因突变，又该如何进行进一步的处理呢？首先，药物治疗可以降低卵巢的发病风险。大量的系统评价和荟萃分析已经证实，BRCA突变基因携带者应用激素类避孕药可以降低卵巢癌的发病风险。使用激素类避孕药1年，BRCA1突变携带者罹患卵巢癌的风险降低33%～80%，BRCA2突变携带者的风险降低58%～63%。同时也已经证明，BRCA基因突变女性服用激素类避孕药并没有增加罹患乳腺癌的风险。其次，降低卵巢癌发病风险最有效的方法仍然是双侧附件切除术（包括输卵管和卵巢）。通常对于BRCA1突变携带者，建议在35～40岁或者完成生育后进行预防性双附件切除术；而由于BRCA2突变携带者卵巢癌发病时间一般要比BRCA1突变携带者的发病时间晚8～10年，因此，预防性手术的时机一般选择在40～45岁。

尽管一再申明BRCA基因突变与卵巢癌的密切关系，但并不是所有的卵巢癌患者都具有BRCA突变。国外的研究显示大约9%～24%的卵巢癌患者存在BRCA1或BRCA2突变。2017年，两项研究报道了我国卵巢癌患者BRCA1、BRCA2的变异频率。一项是由复旦大学附属肿瘤医院主导的包含826例上皮性卵巢癌患者的多中心研究，发现28.5%患者带有BRCA致病和可能致病的变异，其中BRCA1突变为20.8%，BRCA2突变为7.6%。另一项研究包含中国东南地区916例上皮性卵巢癌，BRCA致病性变异为16.7%，其中BRCA1为13.1%，BRCA2为3.9%。

随着靶向治疗在肿瘤领域的广泛应用，一系列研究证实以奥拉帕利为代表的PARP酶抑制剂在BRCA突变卵巢癌患者的治疗中取得了无与伦比的效果。PARP酶可以与单链DNA损害结合并启动细胞的DNA修复功能，而PARP抑制剂则把PARP酶限制在受损DNA位点，使其不能正常的进行DNA修复；而同时BRCA基因在DNA修复的同源性重组机制中也具有重要作用。因此，在BRCA突变的肿瘤患者中，BRCA的修复工作已经不能正常进行，使用PARP抑制剂后，肿瘤细胞的双保险被彻底破坏，DNA就无法修复了。由此，BRCA突变和使用PARP抑制剂阻滞了单链DNA断裂修复时就可形成协同致死性，最终导致肿瘤细胞死亡，达到了治疗肿瘤的目的。早在2014年12月，奥拉帕利便在美国和欧盟上市。2018年10月欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，来自美国University of Oklahoma Health Sciences Center的Kathleen Moore教授公布了一项关于奥拉帕利的SOLO 1研究的数据，结果显示：奥拉帕利能够显著改善研究者评估的无疾病进展生存（PFS），降低疾病进展或死亡风险达70%。在中位数为41个月随访中，奥拉帕利组依然没有达到中位PFS，而安慰剂组中位PFS为13.8个月。基于此研究结果，2018年12月，美国便批准了奥拉帕利作为卵巢癌一线治疗后维持治疗的适应症。2018年8月，奥拉帕利在我国正式上市，是首个在我国上市的卵巢癌靶向药物。期待PARP酶抑制剂在卵巢癌中的应用，可以解决或至少部分解决目前卵巢癌治疗的困境。