大数据时代下恶性肿瘤的精准诊疗策略

李欣秋，刘焕英，谢灵彦

1中南大学湘雅医学院，长沙410000

2河北省故城县医院妇产二科，河北 衡水2538000

数据的大量存储能力和个性化分析能力是大数据时代的主要标志。21世纪是大数据飞速发展的时期，在这个时期，恶性肿瘤防治领域发生了巨大的变革[1-2]。一方面，与传统研究侧重于揭示恶性肿瘤的共性不同，大数据研究主要是通过对临床上恶性肿瘤患者的数据进行高通量分析，使个体化精准医疗的实现成为可能，并针对不同的患者提出个体化的诊疗方案，从而提高患者的生存质量。大数据研究能够通过分析大量个体的差异和变化情况发现其中存在的细微性的规律。另一方面，大数据的海量样本规模和高维数据特征也为恶性肿瘤的研究引入了一些新的参数特性，这为恶性肿瘤的防治提供了新的理论和技术支撑[3]。

恶性肿瘤是世界上严重威胁人类健康和生命的疾病。目前，中国恶性肿瘤的发病率为278.07/10万，中国居民恶性肿瘤的病死概率是13%，每年病死的患者高达229.6万[4-5]。随着大数据时代的到来，2015年，美国宣布了致力于根治恶性肿瘤和糖尿病等疾病的精准医疗计划，该计划通过建立疾病数据库实现患者数据的共享，从而使个体化的精准医疗成为了可能。目前，中国对于恶性肿瘤数据的收集和分析主要集中在高校、研究所和医院内部，尚未建立以医院为基础平台的全国恶性肿瘤收集、监测系统，对于恶性肿瘤诊疗数据的分析也缺乏权威的标准[6]。随着中国城市化进程的不断深入，中国医疗资源分布不均衡的问题更加突出，这又为中国恶性肿瘤患者的个性化治疗带来了困难。目前，基于恶性肿瘤监测信息网络的恶性肿瘤规范化诊治研究、恶性肿瘤大数据处理分析与应用研究、生物标志物谱指导的肺癌精准预后判断和真实世界大数据研究等已经被列入国家精准医疗重大专项计划中，同时，生物分析、基因测序、蛋白质高通量分析等技术的出现，将中国恶性肿瘤的诊治推进了精准医疗时代[7-8]。精准医疗时代下，临床医师可以通过综合分析恶性肿瘤患者的临床数据，对恶性肿瘤分期进行精准的诊断，制订合理的手术方案，以提高治疗的精准度，减轻患者的痛苦。本文对大数据时代下恶性肿瘤的诊疗策略作一综述，为促进恶性肿瘤医疗数据的相互共享和深度分析，提升恶性肿瘤医疗的信息化速度，提高恶性肿瘤规范化诊疗水平以及患者的生存率奠定基础。

1 恶性肿瘤的传统诊疗

1.1 恶性肿瘤的传统诊断方法

恶性肿瘤的发生、发展是一个渐进的过程，多数患者就诊时已处于晚期，失去了根治性治疗的机会，因此，早期发现、早期诊断和早期治疗是提高患者治愈率和改善患者预后的关键。临床上针对恶性肿瘤的诊断措施主要包括肿瘤标志物检测、医学影像学检查和内窥镜检查[9-10]。研究表明，恶性肿瘤在发生、发展的过程中可以分泌特定的化学物质，称为肿瘤标志物，如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）等，通过监测血液中这些肿瘤标志物的含量，可以实现临床上对某些特定恶性肿瘤的诊断[11]。目前，临床上普遍应用的肿瘤标志物共18种，某一种肿瘤标志物水平的异常升高常提示相对应恶性肿瘤的发生，如CEA的升高提示结肠癌的发病风险增大，AFP的升高提示原发性肝癌的形成，前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，腺癌的发生密切相关。但是，由于肿瘤标志物的敏感性较低，误差较大，因此，其主要应用于手术后的监测，术前仍需通过影像学检查和体液检查提高诊断的阳性率。但是，这些方法仍然具有局限性，组织病理学检查依然是最终确诊的“金标准”。

1.2 恶性肿瘤的传统治疗方法

手术是恶性肿瘤重要的治疗方法之一，其中，肿瘤根治术能够明显降低恶性肿瘤复发的风险。化疗是利用化学治疗药物杀死恶性肿瘤细胞、抑制恶性肿瘤细胞生长和促进恶性肿瘤细胞分化的治疗方式，其属于全身性治疗手段，常见的化疗药物给药方法包括口服、静脉滴注和体腔给药等。化疗对于急性淋巴细胞白血病、睾丸精原细胞瘤和部分恶性淋巴瘤等二十余种恶性肿瘤均能够起到明显的缓解作用，尤其是对于已经扩散转移的恶性肿瘤，化疗能够有效地控制恶性肿瘤的扩散和转移，因此，其可作为恶性肿瘤首选的治疗方式。但是，化疗在杀死恶性肿瘤细胞的同时，也会间接地杀死人体的正常细胞，破坏骨髓造血系统，导致白细胞和血小板减少；另外，化疗药物往往还会造成消化系统反应、肝肾功能不全和脱发等不良反应，且部分患者无法耐受。放疗是利用放射线对恶性肿瘤进行治疗的一种局部治疗方法，其针对性强，可以直接针对病变部位采用不同的射线进行放射线治疗。在单独应用时，放疗对于早期食管癌基本上可达到与手术相同的疗效[12]。另外，手术、放疗和化疗等治疗手段的联合使用对恶性肿瘤患者术后的康复具有一定的辅助作用，可延长患者的生存期。但是，在放疗过程中，也会损伤患者的正常组织，使患者的免疫功能下降，消化功能发生障碍，出现皮肤瘙痒、灼伤等不良反应。目前，恶性肿瘤的传统治疗方案对正常人体组织器官和功能均会造成不同程度的损伤，这些损伤甚至是永久性的，对患者的生存质量产生巨大的影响。因此，为了有效提高恶性肿瘤患者的生存率，减轻患者的痛苦，寻求一种个性化、精准化的恶性肿瘤诊疗方法显得尤为重要。

2 大数据时代下恶性肿瘤的诊疗

2.1 大数据时代下恶性肿瘤的诊断方法

大数据分析为精准医疗提供了可能，个体化精确的分析对恶性肿瘤的早期预防、治疗方案的确定具有至关重要的作用。一方面，通过将超声、计算机断层扫描（CT）、核磁共振成像和腹腔镜等有机结合，可以使对恶性肿瘤的诊断更加明确。通过大数据对比分析，个体化精准医疗可以明确恶性肿瘤的分布、分期以及发展趋势，为治疗方案的确定提供准确的信息，例如：联合使用诊断性腹腔镜技术与腹腔游离细胞检测技术可以有效地提高对胃癌患者胃癌分期诊断的准确度，从而避免患者接受不必要的手术[13]。另一方面，细胞与分子水平的精细化研究为恶性肿瘤的精准诊断提供了新的思路。随着分子生物学的不断发展，血液循环肿瘤细胞microRNA检测的大数据分析更加精细化，为早期恶性肿瘤细胞的发生、发展提供了量化的可能。目前，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等分子靶点已经成为乳腺癌、大肠癌等恶性肿瘤治疗前常规诊断的一部分，为精准医疗的发展提供了实质性的分析技术[14]。

2.2 大数据时代下恶性肿瘤的治疗方法

目前，恶性肿瘤的治疗仍以传统治疗方法为主，在对大量的恶性肿瘤患者进行规范化治疗的基础上，利用大数据对恶性肿瘤患者的临床数据进行高通量分析，可以为个体化治疗方案的制订提供重要的信息。不仅如此，还可以结合基因组学和蛋白质组学对患者的基因和蛋白表达情况进行分析，从而为精准医疗提供大量有效的数据。这些新方法的提出为不同阶段恶性肿瘤的治疗提供了新的思路。研究发现，早期恶性肿瘤治疗的关键在于患者的个体因素，作为一种慢性疾病，从变异的肿瘤细胞发展至恶性肿瘤晚期一般需要几年的时间[15]。初期肿瘤细胞的发展速度慢，机体的免疫细胞可以不断地寻找并杀死肿瘤细胞；随着年龄的增加、机体免疫力的下降，以及受环境、自身等各种因素的影响，细胞发生恶性转变，未被杀死的肿瘤细胞有可能转移至全身，恶性肿瘤逐渐形成。但是，由于个体存在差异，恶性肿瘤从早期进展至晚期的时间不同，若发展缓慢，可能需要十余年的时间；若发展迅速，则从初期进展至晚期可能仅需要几个月或者几年的时间。早期恶性肿瘤治疗的重点在于防止恶性肿瘤进一步发展，并减轻治疗过程中的不良反应和患者的痛苦，从而尽最大可能地保留患者的生理功能，这是大数据时代下精准医疗的策略。在这种思想的指导下，需要于治疗前对恶性肿瘤患者的临床特征、肿瘤生物学行为和分子生物学特征进行综合分析，针对患者的个人情况提出个性化的治疗方案，并对患者的疾病进程做出准确的判断，从而进一步分析发生淋巴结转移、血行转移和脏器转移风险较高的类型，从而扩大淋巴结清扫的范围，达到根治恶性肿瘤的目的。不仅如此，在早期恶性肿瘤的切除手术中，腹腔镜技术可以有效地缩小手术范围，减轻患者的痛苦。淋巴结显像技术和荧光显像技术等，多种显像技术可以对早期恶性肿瘤的发生、发展进行分析，且可以结合腹腔镜技术对恶性肿瘤患者进行治疗。例如：早期恶性肿瘤的转移范围较小，这就要求明确恶性肿瘤的分布范围（淋巴结、脾脏等）；而随着显像技术的逐渐应用，在早期恶性肿瘤的治疗过程中，可以根据患者的生物学特征和核素显像标记物对患者的淋巴结进行个体化清扫，从而减少手术带来的不必要的创伤。目前，针对进展期恶性肿瘤的治疗方法主要包括手术切除治疗和围手术期综合治疗。在手术切除治疗方面，除了切除病灶外，还要对患者的淋巴结进行清扫。目前，清扫的范围主要集中在D2淋巴结。研究表明，在进展期恶性肿瘤的手术切除中，肿瘤细胞会发生淋巴结微转移[16]。对进展期乳腺癌患者的淋巴结微转移进行清扫已经应用于临床，而在胃癌等其他恶性肿瘤的治疗领域，也有研究表明，阴性淋巴结清扫的数量能够影响进展期胃癌的发展和治疗效果[17]，证实阴性淋巴结中也存在微量的肿瘤细胞。因此，为了防止进展期恶性肿瘤发生转移，需要对淋巴结的病理特征进行全面检测和分析，进而将淋巴结的清扫范围缩小至预定的区域内，实现进展期恶性肿瘤的精准治疗。在此基础上，与当前传统的手术切除治疗相结合，才能实现对进展期恶性肿瘤的根治[18-19]。另一方面，结合大数据分析发现，进展期恶性肿瘤的手术切除治疗也引入了新的手段，例如：现阶段对于进展期胃癌主要采取开放式手术治疗的方法，但是，该方法增大了患者的暴露面积和术后恢复痊愈的难度，而结合腹腔镜技术和人工智能分析则可以降低这一风险，但是目前该技术尚处于探索阶段，距离临床应用还存在较大的差距[20]，这种综合疗法为胃癌等进展期恶性肿瘤的治疗提供了创新性的思路，具有手术方案更加合理、手术视野更加宽阔、手术操作更加精细的优势。在精准医疗时代下，这些优势的存在，使得恶性肿瘤治疗的大数据分析更具有针对性。虽然新技术在临床上的应用仍有待进一步确认，但是，随着规范化操作要求的提出和相关医疗数据的积累，大数据分析将会在恶性肿瘤的治疗方面得到广泛的应用。另外，围手术期治疗的目的在于辅助手术治疗。目前，化疗依然是围手术期治疗的主要手段，放疗、免疫治疗和靶向治疗也正逐渐成为围手术期治疗的补充方法。随着大数据时代的到来和精准医疗计划的提出，临床上对于围手术期治疗的要求也有了相应的提高。大数据分析可以对围手术期治疗的患者进行分类、分析，这对根治恶性肿瘤、延长患者的生存时间具有重要作用。传统的治疗方法对于晚期恶性肿瘤的治疗往往收效甚微，以靶向治疗为代表的精准医疗能够重点把握病情的下一步进展，从而达到良好的治疗效果。晚期恶性肿瘤患者的机体代谢复杂，即使肿瘤分期相同，但患者在肝转移、淋巴结转移或多脏器转移方面仍存在较大的差异。临床上通过大数据分析可以对患者的药物敏感性反应进行判定，从而提出更为有效的治疗方案，这也可能成为晚期恶性肿瘤治疗的主要方向。

综上所述，在大数据时代的背景下，以大量恶性肿瘤患者的规范化治疗为基础，对样本和临床数据进行高通量分析，通过精准医疗为每例患者的个体诊疗找到予以相匹配的案例，为临床上恶性肿瘤患者的诊治决策和实施提供了重要参考。不过，今后仍需严格完善数据的采集流程，建立更庞大的数据库，将恶性肿瘤数据与临床医疗服务相结合，从而更好地指导恶性肿瘤的诊断和治疗。