同期双侧肺手术治疗双侧肺内病变的研究进展

赵晨光，姜博伦，郭惠琴

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院胸外科，北京100730

目前，恶性肿瘤已成为中国城乡居民的首要死因。屈若祎和周宝森[1]对全国疾病监测系统中2004—2010年的肺癌死亡数据进行统计，覆盖全国31个省、自治区、直辖市的161个监测点的7300万人群，结果显示，肺癌始终居于中国恶性肿瘤病死率的第1位。2018年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肺癌筛查指南推荐具有肺癌高风险的人群应行低剂量胸部计算机体层摄影（CT）进行肺癌筛查[2]。在筛查的过程中，越来越多的肺内病变被发现，包括肺内孤立性结节、肺内多发结节、磨玻璃影（groundglass opacity，GGO）等[3]。

病变的性质不同，其处理方式及预后也各不相同，因此判断肺内病变的良恶性以及是多原发还是肺内转移具有重要意义。临床上可通过询问患者肺癌相关的风险因素（如年龄、吸烟史、肿瘤病史、家族史等），并结合胸部CT影像学特征（如直径、形态、倍增时间）来粗略评估其良恶性，并由此制订出不同的诊疗方案[4-7]。对于肺内多发病变，如何区分肺内多原发病变和肺内转移病变一直是困扰胸外科医师的难题。良性病灶与恶性病灶的预后不同，肺内多原发病变和肺内转移病变的预后也不同[8-9]。Tanner等[10]对 377例肺内结节患者（40～89岁）进行的一项多中心研究结果表明，9.5%（36/377）的肺内结节为低风险，79.6%（300/377）的肺内结节为中等风险，10.9%（41/377）的肺内结节为高风险。仅仅根据风险因素评估和影像学结果判断肺内病变的良恶性以及是多原发还是肺内转移，很容易判断失误以至于直接影响疾病的治疗效果和预后。

胸外科手术是诊断和治疗肺部占位性病变的重要手段，随着以电视胸腔镜外科手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）为代表的微创外科手术的开展，越来越多的胸外科医师选择微创手术替代传统开胸手术。VATS既可以切除肺内可疑病灶，也可以明确其性质，且创伤性较小，在诊治过程中发挥了越来越重要的作用。研究表明，对于双侧肺内多发病变患者，施行同期双侧肺手术切除是理想的治疗方法[9,11-12]。

1 同期双侧肺手术患者的选择

众所周知，行全身麻醉手术对患者的心肺功能具有一定的要求。胸外科手术与其他外科手术的区别在于胸外科手术大都需要进行双腔气管插管，在单肺通气的情况下进行手术，在切除肺内病变组织的同时也会损伤部分健康肺组织。术前肺功能检测对肺癌切除术后的并发症发生率具有预测作用[13]。肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）和第1秒用力呼气量（forced expiratory volume in first second，FEV1）可以作为住院时间和术后肺部并发症的预测因素，其中DLCO较FEV1更可靠[14]。因此，术前肺功能的评估以及切除肺组织后肺功能的预估是判断患者是否可进行同期双侧肺手术的重要因素，也可对患者术后恢复过程中相关并发症进行预测。

手术治疗气胸、肺大疱等有利于患者双肺功能的恢复，但是对于双肺恶性肿瘤患者，术后会因肺组织的切除造成一定程度的肺功能损伤。切除肺组织后患者肺功能下降的原因是多方面的，包括肺叶切除本身、术后术区的疼痛以及术后的胸腔引流等[15]。Welter等[16]对双侧肺癌患者的临床资料进行回顾性分析，结果发现，术后患者的肺功能显著下降，DLCO下降13%～16%，而FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）、氧分压（partial pressure of oxygen，PO2）在术前和术后未发现显著变化。

Mun和Kohno[11]的研究认为，当患者处于以下几种情况时不适宜行同期双侧肺手术：①患者的体能状态（performance status，PS）评分≥3分；②患者术后预计的FEV1＜800 ml；③患者不愿意行同期双侧肺手术；④需要双侧肺叶切除的不宜同时进行。周玉萍和李明星[17]选择33例肺部手术患者，术前测定其肺功能和肺通气血流灌注情况，结果提示双侧切除的肺叶容积小于一侧全肺容积时，则认为可行双侧肺手术，行较少肺组织切除侧为先。Yang等[18]对71例同期双肺多原发肺癌（synchronous bilateral multiple primary lung cancer，SBMPLC）和30例非同期双肺多原发肺癌（metachronous bilateral multiple primary lung cancer，MBMPLC）患者（SBMPLC是指双肺多原发肺癌的发生间隔小于6个月，MBMPLC是指双肺多原发肺癌的发生间隔大于6个月）的临床资料进行回顾性分析，结果发现，术前患者的FEV1为1.62～3.36 L，平均（2.39±0.44）L，FEV1占预计值百分比（FEV1%pred）为99.7%（82.0%～113.3%）。根据评估结果决定是否行同期双侧肺手术，行同期双侧肺手术时，在一侧手术结束后需翻身再次以相同方式行对侧手术。如果患者在术中单肺通气的情况下出现脉搏血氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO2）＜90%，应间断恢复双肺通气以确保患者可安全进行手术。

2 针对肺内结节的处理

随着微创外科手术的普及，在针对性质不明确的肺内多发病灶、多原发或肺内转移以及其他肿瘤的肺转移时，微创手术治疗是一个很好的选择[19]，越来越多的患者从中获益，使越来越多的胸外科医师选择微创外科手术。

2.1 VATS

VATS因具有手术创伤小，术后恢复快，术后患者疼痛轻，切口美观等优势，现已被广泛应用于肺部良恶性疾病的诊疗中。对于肺周边结节，Rocco等[20]在患者清醒状态下使用硬膜外区域麻醉行单孔VATS，切除可疑病灶以明确病理，对患者造成的创伤极小，从而打破了影像学诊断困难的窘境。对于拟行亚肺叶切除（楔形切除或肺段切除），或考虑术中病灶难以扪及或需要切缘明确的肺内病灶，Sato等[21]使用虚拟肺图定位（virtual-assisted lung mapping，VAL-MAP）于术前0～3天对病灶进行标记，最终使所有病灶的切除率达到了98.6%。

VATS因具有上述优势而被患者广泛接受。对于可以进行观察但具有恶性风险的双肺多发结节或GGO等，应用VATS可以同期切除肺内多发的可疑结节或肿块，也可以从心理上减轻患者对疾病的担心及忧虑，是一个良好的选择[22]。

2.2 经剑突下单孔胸腔镜手术

经剑突下单孔胸腔镜手术仅采用一个切口，避免了同期双侧肺手术时变换体位造成的麻烦。Yang和Wang[23]对11例符合标准的双肺多发可疑病灶患者进行了经剑突下单孔胸腔镜手术，通过在剑突下切一个长约4 cm的切口，分别建立隧道进入双侧胸腔，切除可疑病灶。11例患者的术中出血量为40～120 ml，术后引流管留置时间为2～7天，术中未转变手术方式，术后无明显并发症发生。

3 行同期手术切除的优势

3.1 保证足够的呼吸功能，满足麻醉需要

在施行胸外科手术时，需要常规进行双腔气管插管静吸复合麻醉，在单肺通气的情况下进行手术。对于双肺结节或肿块，手术过程中需要切除局部肺组织、肺叶乃至全肺。在行同期双侧胸腔镜手术时，若此次未能同期手术切除双侧肺内结节或肿块，二次手术时可能因残余肺组织不能满足单肺通气而导致失去再次手术切除残余肺内结节及肿块的机会。因此，对于可行同期双肺结节或肿块切除的患者，行同期手术治疗是很必要的。

3.2 同期双侧肺手术与分期双侧肺手术的比较

对于患有双肺多发结节或肿块的患者，在可以耐受同期手术的情况下，行同期双侧肺手术在节省患者住院成本及减轻患者心理负担上具有一定的优势，是适合行同期双侧肺手术的患者的理想选择。Yao等[9]研究发现，行同期双侧肺手术和分期双侧肺手术患者的术后并发症发生率和胸管携带时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；同期行肺叶-肺叶切除、肺叶-亚肺叶切除、亚肺叶-亚肺叶切除患者的住院时间较接受分期手术患者的住院时间延长，但是与分期手术两次住院时间的总和相比仍然有明显的缩短。Shao等[24]对符合标准（患者有持续存在的结节；结节增大或实性成分增多；磨玻璃结节发展为实体瘤）的21例多发磨玻璃结节患者进行了同期手术或分期手术，结果发现，患者的总住院时间约为9天，术后随访肺功能及CT，结果显示同期双侧肺手术是安全、可行的。Mizuno等[25]将肺内多发病灶患者进行分组，行同期双侧手术的患者为B组，行单侧手术的患者为U组，结果发现，两组患者的术中出血量及术后住院时间和并发症发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；B组患者的手术时间和住院费用均高于U组，差异有统计学意义（P＜0.05），但均未达到U组的两倍。因此，对于可行同期双侧肺手术的患者，采用同期手术患者的住院时间、住院费用、术中出血量、手术时间均较分期手术有着明显的优势。国内外研究表明，同期双侧肺内可疑肿块切除术是可行的，患者在术后恢复和住院时间等方面均较单侧手术无明显差异，术后随访亦可获得可观的效果[9,11-12]。

多数情况下，胸外科医师选择分期手术处理肺内多发可疑病灶。然而，两次甚至多次手术增加了患者痛苦、住院费用和总住院时间，同时也会因为反复手术对患者造成精神压力。对于适合同期双侧肺手术的患者，行同期双侧肺手术可以减少患者的手术次数，减轻患者的心理负担，因此，对于合适的患者行同期双侧肺手术可以给患者带来很大的获益。

3.3 同期双侧肺手术可以降低肿瘤进展的风险

分期双侧肺手术在两次手术之间有一定的时间空窗，在这个时间空窗中，患者的恶性肿瘤有进展的可能[9,12]。肿瘤细胞的产生和增殖与机体的免疫功能关系密切，恶性肿瘤细胞在倍数增长的分裂过程中有多种细胞因子参与。对于施行分期双侧肺手术的患者，在施行第1次手术之后，机体愈合的过程中会产生多种生长因子。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是在机体的生物活动中具有多重功能的细胞因子。Koh等[26]对施行手术的90例非小细胞肺癌患者的血清IL-6水平进行检测和分析，发现术前血清IL-6水平与TNM分期有关，且其过表达提示肺癌的预后较差。同时该研究对术后3周内患者的血清IL-6水平进行检测，发现IL-6水平均恢复至正常水平。

CD8+和CD4+T淋巴细胞的Th1/Th2亚群通常被称为细胞毒性T细胞和辅助T细胞，CD8+和CD4+T淋巴细胞通过“免疫突触”识别自身和非自身抗原。外科手术切除肿瘤病灶是大多数实体瘤的主要治疗手段，尽管是完全切除病灶，但术后仍有一些患者的肿瘤复发。抗肿瘤的CD8+T淋巴细胞对于实体瘤患者的术后总生存率具有至关重要的作用，然而术后患者的CD8+T细胞数量会减少，导致其产生的肿瘤坏死因子数量相应减少[27]。

因此，在IL-6水平升高和CD8+T淋巴细胞减少的情况下，分期手术的首次手术之后会促使残存的肿瘤易发生进展，同期双侧肺切除可以避免此种情况的发生。

3.4 手术治疗在双侧肺病变治疗中的作用

在包括肿瘤在内的肺部病变的综合治疗中，手术是很重要的一个环节。研究表明，是否对同期双侧肺病变进行同步手术治疗与预后有关[28]。有学者对同期双侧肺恶性肿瘤患者进行随访，结果发现，接受同期双侧肺手术治疗患者的预后优于接受其他治疗的患者[24]。临床上应先明确病灶是多原发还是肺内转移灶，并寻求一种根治性的治疗方案而非姑息性的全身化疗。全身化疗存在骨髓抑制、胃肠道反应、有效率低、继发耐药等缺陷，是以手术为主的综合治疗环节中的一个辅助环节。手术可以通过切除原发灶及转移淋巴结，减少后续治疗过程中的不良预后因素，最终取得良好的治疗效果[29]。

4 小结

综上所述，施行同期双侧肺切除术具有以下优势：①帮助临床医师明确肺内多发病变的性质，确定肿瘤分期，制订合适且多样化的治疗方案；②避免诱发肿瘤的进展，延误疾病的治疗；③减少患者的住院时间及住院费用，从时间和经济上减轻患者的负担。胸外科医师在对部分同期双侧肺内病变患者进行筛选和术前评估后，施行同期双侧肺手术是理想的选择。

然而，同期双侧肺手术相对于单侧肺手术的手术时间长，对于患者的心肺功能储备要求高，术后患者携带的双侧胸管影响活动，双侧肺手术后因切口疼痛、咳痰困难等增加了护理负担，以上均是同期双侧肺手术面临的问题。然而符合同期双侧肺手术的患者基数小，且国内外学者开展的多是回顾性分析，存在选择性偏倚。为了获得更加科学的结果，需要严格评估并选择更多适合同期双侧肺手术的患者，增加样本量并开展前瞻性研究，以使得该术式得到科学的推广。