β-catenin在恶性间叶源性肿瘤中的研究进展

2019-03-14白红松刘晓琪寿建忠郑闪

癌症进展 2019年6期

白红松，刘晓琪，寿建忠，郑闪#

1北京市朝阳区桓兴肿瘤医院泌尿外科，北京100023

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院2病理科，3泌尿外科，北京100021

恶性间叶源性肿瘤是指间叶成分起源的恶性肿瘤，统称为肉瘤，是具有高度异质性的恶性肿瘤，主要可分为软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）和原发性骨肉瘤（primary bone sarcoma，PBS）两类[1]。单纯手术治疗STS复发率较高，并易发生远处转移[2]。骨肉瘤恶性程度较高，在局部呈侵袭性生长，发现时通常已经出现远处转移，尤其是肺转移[3]。β-联蛋白（β-catenin）是一种具有细胞黏附和信号转导双重作用的多功能蛋白，其广泛存在于各种细胞中，如内皮细胞、成纤维细胞、成骨细胞，参与上述细胞的增殖、分化和凋亡等过程[4]。随着对恶性间叶源性肿瘤的不断研究及对β-catenin的认识不断加深，发现β-catenin与部分间叶源性肿瘤的发生发展、侵袭、转移等生物学行为相关，并可作为标志物来预测预后。本文对β-catenin在恶性间叶源性肿瘤中的表达情况及作用进行综述。

1 β-catenin的结构和功能

1980年，β-catenin作为一种基因黏附因子被德国生物学家Walt首先发现。1991年McCrea等[5]发现βcatenin为果蝇Armadillo蛋白的同源物，由CTNNB1基因编码，其定位于染色体3p21，全长23.2 Kb，共有16个外显子[6]。β-catenin由150个氨基酸组成的N端、中间12～14个由42个氨基酸残基组成的重复序列以及由100个氨基酸组成的C端构成[7]。

β-catenin在细胞内有两种存在形式，即E-cad/β-cat复合体与游离β-catenin。β-catenin在细胞中有双重作用，一个作用是通过与细胞膜上的上皮钙黏素（E-cadherin）相互作用，形成细胞-细胞黏附组件对细胞器产生黏附作用，共同介导细胞间同质黏附，维持细胞形态。细胞质区的β-catenin参与钙黏素（cadherin）与细胞骨架蛋白连接，且与T细胞因子/淋巴增强因子（T-cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）构成复合物直接调控上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相关基因表达。另一个作用，作为EMT下游通路中经典WNT信号转导通路的关键因子，调控细胞的生长、分化与凋亡。

2 β-catenin在恶性间叶源性肿瘤中的表达及意义

2.1 子宫恶性间叶性肿瘤

子宫恶性间叶性肿瘤中最常见的为平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）和子宫内膜间质肉瘤（endometrial stromal sarcoma，ESS）。Jung 等[8]研究发现，ESS中β-catenin的基因突变很少见，但92%的低级别ESS仍然可以检测到细胞核中β-catenin表达。而Kildal等[9]关于353例子宫肉瘤[231例LMS，82例ESS，22例腺体肉瘤（adenosarcoma，AS），18例未分化子宫肉瘤（undifferentiated uterine sarcoma，UUS）]的大样本研究发现，在 25%的 LMS、21%的ESS和39%的UUS中观察到细胞膜中β-catenin表达上调；在36%的LMS和33%的UUS中观察到细胞质中β-catenin表达上调；在23%的LMS和61%的ESS细胞核中存在β-catenin表达，细胞核表达βcatenin与肿瘤子宫外扩散相关，但与预后无相关性。

廖晓耘等[10]研究显示，β-catenin在ESS细胞核中阳性表达率为80%，高于LMS和平滑肌瘤，从而有助于鉴别ESS和LMS。而在另一项研究中显示在子宫肉瘤中，疾病分期不同，β-catenin的表达情况也不同。Ⅲ～Ⅳ期子宫肉瘤患者的β-catenin阳性表达率明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者，说明β-catenin蛋白与子宫肉瘤临床分期相关[11]。

2.2 脂肪肉瘤

脂肪肉瘤为最常见的STS亚型，约占成人所有STS类型瘤的20%[12-13]，世界卫生组织将其分为5个亚型[14]。目前基因检测手段的研究数据有限，很少研究β-catenin在脂肪肉瘤中的表达情况[15]。Ng[16]等在31例脂肪肉瘤患者中，发现仅有2例患者表达βcatenin。另一组研究结果显示，在12例病例中5例存在β-catenin表达[17]。但上述研究并未发现细胞膜中存在β-catenin表达。而Gogou等[18]的大样本研究显示，β-catenin在细胞核中表达较弱，15%的患者β-catenin在细胞膜中表达，同时该研究表明，较弱的β-catenin表达可能与部分肿瘤的侵袭性较低有关。

2.3 侵袭性纤维瘤病

侵袭性纤维瘤病是一种罕见的成纤维细胞来源肿瘤。因其膨胀性生长，伴有不同程度浸润，易侵犯重要器官，导致预后不佳，被认为是具有恶性倾向的良性肿瘤，治疗应按低度恶性STS处理[19]。李海燕等[20]对11例肠系膜侵袭性纤维瘤病进行了临床分析，免疫组织化学结果显示，β-catenin均阳性表达。

2.4 孤立性纤维性肿瘤

孤立性纤维性肿瘤（solitary fibrous tumor，SFT）为一种较少见的软组织肿瘤，组织来源不明。生物学行为为中间型，可见复发，少见转移[21]，可发生在任何解剖位置。王奇峰等[22]在22例SFT患者中进行研究，β-catenin阳性表达率为72.73%，其下游基因B细胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）、细胞周期蛋白 D1（cyclin D1）和原癌基因c-myc的阳性表达率分别为81.82%、63.64%、18.18%，且β-catenin与Bcl-2、cyclin D1阳性表达率之间呈正相关，恶性SFT的β-catenin阳性表达率明显高于良性SFT。所以在SFT中，是否存在βcatenin细胞核表达对判断SFT的良恶性及预后具有指导意义。而Montes-Mojarvo等[23]报道了1例发生在软腭的SFT，发现在细胞核中也存在β-catenin的表达。

2.5 骨肉瘤

骨肉瘤恶性程度高，易复发及转移，预后及生存不佳[24]。WNT/β-catenin是调节骨肉瘤组织中细胞转移、侵袭和运动的重要通路，结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）为该通路的上游细胞因子，能激活WNT分子从而抑制细胞内β-catenin的降解过程，细胞质内堆积的β-catenin转位进入细胞核并启动下游基因基质金属蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）表达，促进细胞外基质中多种蛋白成分降解，从而促进细胞的侵袭及转移[25-26]。有研究分析了骨肉瘤组织中CTGF/WNT/β-catenin信号通路蛋白的表达量情况。骨肉瘤组织中，β-catenin的蛋白表达量均明显高于肉瘤旁组织及骨巨细胞瘤组织，表明CTGF/WNT/β-catenin信号通路的异常激活与骨肉瘤组织的发生有关，上述信号通路的激活可促进骨肉瘤细胞的增殖和侵袭[27]。

2.6 血管平滑肌肉瘤

血管平滑肌肉瘤为血管系统最常见的恶性肿瘤，但整体比较罕见，常发生于静脉管壁，基因学比较复杂[28]。Roland等[29]对77例血管平滑肌肉瘤进行分析，证实血管平滑肌肉瘤患者生存与免疫标志物的关系，其中研究了β-catenin表达与生存的关系。细胞质中高表达的β-catenin使肿瘤的复发率提高，并缩短了疾病特异性生存期。β-catenin高表达患者96个月内复发率超过60%，而低表达者约50%。高表达者120个月的特异性生存率为0，而低表达者为50%。该研究显示β-catenin的表达情况与生存明显相关。

2.7 横纹肌肉瘤

横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是儿童期和青春期常见的软组织肉瘤[30]。Annavarapu等[31]在44例RMS患者中进行WNT/β-catenin信号和功能活动情况的研究。共26例患者存在β-catenin的表达，其中24例为细胞膜/细胞质表达，2例为细胞核表达。WNT/β-catenin信号的中央调节成分被表达，该通路在RMS中功能活跃，可能是一个新的治疗靶点。

2.8 滑膜肉瘤

滑膜肉瘤组织起源不确定，占全部软组织肿瘤的5%～10%，约50%的患者会发生转移，预后较差。Saito等[32]研究证实，E-cadherin和β-catenin表达下调的滑膜肉瘤患者复发和转移的可能性较高，预后差。β-catenin表达异位对滑膜肉瘤的发生和发展起到促进作用，并可作为滑膜肉瘤不良预后的标志[33]。国内王翠翠等[34]研究显示，β-catenin在单相纤维型的梭形细胞中表达高于双相型的梭形细胞，而在双相型的上皮样细胞中的表达高于梭形细胞，提示其在滑膜肉瘤上皮分化过程中起一定作用。并且提示β-catenin在滑膜肉瘤中的表达与年龄、肿瘤大小、组织学分级和TNM分期无关。同样晋薇等[35]所做研究显示，β-catenin异常表达组患者术后生存时间较短，β-catenin阳性表达下调且低表达提示滑膜肉瘤侵袭能力强，预后不佳。

2.9 近端型上皮样肉瘤

上皮样肉瘤（epithelioid sarcoma，ES）是一种独特的分类不明的肉瘤，世界卫生组织软组织肿瘤分类中将ES分为远端型（即经典型）和近端型。远端型主要指发生于四肢末端者，近端型指发生于头颈部、躯干、盆腔及会阴部者。同样有研究证实在肿瘤细胞的细胞膜中有β-catenin表达，且可通过β-catenin和其他一些基因对近端型ES和其他疾病如肾外横纹肌样瘤进行鉴别[36-37]。