TFE 3相关性肿瘤的研究进展

陈娟，冯俊明

重庆市璧山区人民医院病理科，重庆402760 0

转录因子 E3（transcription factor E3，TFE3）是小眼畸形相关转录因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）家族成员之一，位于Xp11.2位点，长度为14.78 kb，具有螺旋-环-螺旋-亮氨酸的特殊结构，其编码的TFE3蛋白与转录调节因子相互作用，参与黑色素细胞及破骨细胞的分化，调控细胞的增殖与生长，并在DNA依赖型转录调控及蛋白质翻译时转运RNA氨基化等方面具有不可替代的作用[1-3]。人体正常细胞不表达或弱表达TFE3蛋白，当TFE3基因发生易位并形成融合基因时，促使TFE3蛋白过表达，干扰细胞转录调控，从而导致肿瘤的形成[4-5]。TFE3基因易位融合形成的肿瘤称为TFE3相关性肿瘤，目前国内外对此类肿瘤的报道相对少见，主要见于以下几种疾病：①腺泡状软组织肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）；②Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌；③伴TFE3基因融合的上皮样血管内皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EH）；④伴 TFE3基因融合的血管周上皮样细胞肿瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）。本文就TFE3相关性肿瘤的临床特征、组织形态学特征、免疫表型、分子遗传学改变及鉴别诊断作一综述。

1 ASPS

目前，关于ASPS的组织起源尚存在分歧。研究显示，ASPS伴有肌源性分化，可能为横纹肌来源[5-7]。临床上，ASPS多见于年轻人及女性，发病年龄为15～35岁，儿童发病较少。ASPS的发病部位主要是四肢深部及眼眶周软组织，也有发生于肺静脉、胃、肾门、子宫及后腹膜的个案报道[8-12]。ASPS生长缓慢，但较早发生血行转移，转移部位以肺、脑、骨常见。大体观：肿瘤常呈圆形、椭圆形结节状，切面呈灰白或灰红色，常伴有出血、坏死及囊性变。组织形态学：肿瘤细胞呈圆形或多边形，排列成腺泡样结构，其间富含血窦，细胞质丰富，含嗜酸性颗粒，过碘酸雪夫染色（periodic acidschiff stain，PAS）可见特征性的杆状或棒状结晶物。少见病例以实性巢状结构为主，腺泡状结构偶见或不见。免疫组化特征：细胞核弥漫性强阳性表达TFE3，还可表达CD147、APC蛋白，肌源性标志物肌原调节蛋白（myoD1）、肌细胞生成蛋白（myogenin）（细胞质表达）以及神经内分泌标志物[如嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CGA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）等]。

1995年，Amarti等[13]首次发现ASPS存在17q25结构异常。后续研究证实ASPS存在特异性的染色体易位，即t（X；17）（p11.2；q25），导致Xp11.2位点上的TFE3基因易位到17q25位点上，形成融合基因ASPL-TFE3[14]。这种染色体易位与ASPL-TFE3基因融合性肾细胞癌不同，前者属于非平衡性易位，伴有Xp11.2附近染色体的获得或缺失，同时伴有17q25远侧段染色体的缺失[7]。ASPL-TFE3基因融合可能伴有肿瘤抑制基因的丢失或功能障碍，从而促使肿瘤形成。ASPL-TFE3融合基因的发现为ASPS的诊断提供了精确的分子检测指标。

ASPS与腺泡状横纹肌肉瘤、转移性TFE3基因融合性肾细胞癌及副神经节瘤在形态学上具有一定的重叠，因此在实际工作中鉴别这3种疾病是非常有必要的。①腺泡状横纹肌肉瘤：年长儿童常发，无性别差异，好发部位为头颈部、脊柱旁和鼻旁窦，形态学以原始的小圆细胞为主，可见腺泡状结构，仔细寻找细胞质嗜酸、核偏位的横纹肌母细胞有助于诊断。免疫组化染色见肿瘤细胞表达myoD1、myogenin、肌红蛋白（myoglobin）及结蛋白（desmin），不表达TFE3。腺泡状横纹肌肉瘤常伴有FKHR基因的融合。②转移性TFE3基因融合性肾细胞癌：除了特征性表达TFE3外，还特征性表达肾小管上皮细胞标志物（如CD10、PAX-8）及肾细胞癌标志物。③副神经节瘤：包括肾上腺嗜铬细胞瘤和肾上腺外的副神经节瘤，与副交感神经走行密切相关，可发生于任何年龄，儿童少见。组织形态上，具有嗜酸性宽大细胞质的肿瘤细胞形成器官样及腺泡样结构，间质富含纤维血管。免疫组化染色见肿瘤细胞表达CgA、突触素（synapsin，Syn）、NSE、CD56，支持细胞表达S-100。

2 Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌

1991年Tomlinson等[15]首次报道了1例发生于17个月幼儿肾脏的Xp11.2易位肾细胞癌。随着对Xp11.2易位肾细胞癌的深入研究，目前临床上对其认识更加深入。2016年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）新分类将该肿瘤归入MITF家族易位相关性肾细胞癌[16]。该肿瘤因Xp11.2平衡易位发生TFE3基因融合，导致TFE3蛋白在肿瘤中异常过表达。促使TFE3基因发生易位的机制十分复杂，有研究者认为与磷脂酰肌醇-3-羟 激 酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）信号通路中P70S6K的异常激活相关[17]。目前的研究结果显示，与TFE3发生融合的基因至少有8种，明确位点的基因有5种，分别是PRCC-TFE3融合基因t（X；1）（p11.2；q21）、ASPLTFE3融合基因t（X；17）（p11.2；q25）、CLTC-TFE3融合基因t（X；17）（p11.2；q23）、PSF-TFE3融合基因t（X；1）（p11.2；p34）以及NONO-TFE3融合基因inv（X）（p11.2；q12），其中以ASPL-TFE3及PRCC-TFE3基因融合最常见[5,18]。

TFE3基因融合相关性肾细胞癌常见于儿童、青少年，占儿童肾脏肿瘤的33%，女性发病多见（男女比例约为1∶4）。临床多表现为血尿、腹痛、腰痛，或可触及腹部包块。肿瘤大体上表现为界限清楚的肿块，切面呈棕褐色，局灶可见出血、坏死及钙化，可有假包膜[3]。组织形态学上，肿瘤细胞透明形成乳头状结构，常伴有由嗜酸性颗粒胞质的肿瘤细胞组成的巢状结构。其中ASPL-TFE3基因融合性肾细胞癌的肿瘤细胞的细胞质丰富，可见大量透明变形的结节及砂粒体，而PRCC-TFE3基因融合性肾细胞癌的肿瘤细胞的细胞质较少，砂粒体及透明变性少见，多为实性巢状结构，免疫组化显示TFE3于细胞核中呈强阳性表达。Gaillot-Durand等[19]认为在低倍镜下，﹥80%的肿瘤细胞的细胞核TFE3呈强阳性表达具有诊断意义。TFE3基因融合相关性肾细胞癌中还可以表达CD10、P504S及RCC，局灶表达EMA及AE1/AE3。研究表明，组织蛋白酶K（cathepsin K，Cath-K）可在60%的TFE3相关性肾细胞癌中表达，Cath-K可被认为是其特异的标志物，TFE3联合Cath-K检测可提高TFE3相关性肾细胞癌的诊断准确率[20]。当TFE3免疫组化表达强度及细胞量不足以诊断TFE3相关性肾细胞癌时，荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测有无TFE3基因融合或分离更具有诊断意义。

鉴别诊断：①遗传性平滑肌瘤-肾细胞癌综合征相关性肾细胞癌，常染色体显性遗传病，见于年轻人，无性别差异，以嗜酸性乳头状结构为主，特征性表达2SC，伴FH表达缺失，不表达TFE3；②透明细胞性肾细胞癌，常发生于成年人，肿瘤细胞透明、嗜酸性，呈巢状、腺泡状排列，表达CA9、PAX-8、CD10、RCC，不表达TFE3；③乳头状肾细胞癌，老年人多发，男性多见，肿瘤细胞的细胞质嗜酸性或嗜碱性，构成管状、乳头状结构，乳头有纤维血管轴心，肿瘤细胞表达P504S、CK7、CD10、RCC，不表达TFE3。

3 伴TFE3基因融合的EH

EH最早被Dail和Liebow[21]报道于肺部，最初被认为是一种中间性肿瘤，但因其具有较高的复发率及转移率，2013年版WHO软组织肿瘤分类将其归入血管源性恶性肿瘤。EH可发生于任何年龄，无性别差异，好发于四肢浅表及深部软组织，也可见于肝、骨、口腔黏膜及脑，t（1；3）（p36.3；q23-25）染色体易位存在于90%的病例中，形成特异性融合基因WWTR1-CAMTA1。Antonescu等[22]对35例EH患者进行基因检测，结果发现，2例患者无WWTR1-CAMTA1基因融合，而出现了新的融合基因YAP1-TFE3，即Xp11.2位点上的TFE3基因与11q13位点上的YAP1基因融合。随后也有TFE3阳性的EH的个案报道[23]。伴TFE3基因融合的EH具有独特的临床表现、组织形态学特征及分子免疫表型。

伴TFE3基因融合的EH主要发生于年轻人，患者的平均年龄为28岁，无性别差异。肿瘤大体观：边界不清，切面呈灰白或灰红色，质地中等。组织形态学上，除具有WWTR1-CAMTA1基因融合性EH的形态学特征（富含黏液的背景中可见空泡状、印戒样、脂肪样的肿瘤细胞）外，伴TFE3基因融合的EH常常与血管关系密切，肿瘤细胞上皮样、细胞质丰富、嗜酸性，呈腺泡状、实性巢状，从血管腔内向周围软组织呈浸润性生长，可有或无黏液背景。免疫表型：特征性表达TFE3蛋白，肿瘤细胞还表达CD31、CD34、ERG、FLI-1等血管内皮细胞标志物，局灶表达上皮细胞标志物CK及EMA。分子遗传学改变：FISH技术可检测到特异性的TFE3融合基因。

鉴别诊断：①上皮样血管肉瘤，中老年人常发，男性多见，好发部位依次为四肢深部软组织、躯干、头颈部、腹膜后，部分病例发生于实质脏器。组织形态学上，肿瘤细胞上皮样、多形性、异型性明显，核分裂多见，常伴有坏死[24]。免疫组化染色见肿瘤细胞表达血管源性标志物CD31、CD34、ERG、FLI-1，不表达TFE3。②ASPS，见前述。表达TFE3、CD147、myoD1（细胞质表达），不表达血管源性标志物。③上皮样肉瘤，好发于年轻人肢端，也可见于骨盆、会阴；上皮样的肿瘤细胞，空泡状核，核仁明显，细胞质嗜酸，常伴有地图样坏死，不表达TFE3，而伴有INI1缺失。

4 伴TFE3基因融合的PEComa

PEComa是一类具有血管周上皮样细胞分化的家族性肿瘤，在组织学及免疫表型上具有独特的特点。组织形态学上，上皮样肿瘤细胞围绕血管呈放射状排列。免疫表型：除表达肌源性标志物外，以表达黑色素标记（HMB45及melan-A）为特征。血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管平滑肌瘤、肺透明细胞糖瘤以及镰状韧带透明细胞肌黑色素瘤是目前已知的该家族成员，其中以血管平滑肌脂肪瘤最多发，常发生于肾、肝、肺、胃肠道及子宫。2005年，Folpe和Kwiatkowski[25]首次描述了TFE3阳性的PEComa。随后Argani等[26]对TFE3阳性的PEComa进行了FISH检测，证实该类PEComa伴有t（X；1）（p11.2；p34）染色体易位，导致PSF-TFE3基因融合，从而促使TFE3在肿瘤细胞中过表达。文献报道，伴TFE3基因融合的PEComa具有更强的侵袭性，故应被视为PEComa的独立亚型[27]。目前，关于伴TFE3基因融合的PEComa报道极少，且缺乏TFE3基因融合遗传机制的分子研究，笔者认为将伴TFE3基因融合的PEComa归为独立亚型有待更多的病例证实及更深层次的分子遗传学研究。

与TFE3阴性的PEComa患者相比，TFE3阳性的PEComa患者的发病年龄更小（平均发病年龄为24岁），且女性多见[28]。大体观：肿瘤边界较清，切面呈灰白或灰红色，质地中等。组织形态学上，上皮样肿瘤细胞围绕血管呈放射状排列，肿瘤细胞的细胞质丰富，呈嗜酸性颗粒状，局灶可见色素沉积及腺泡样结构，混有梭形细胞成分。Argani等[26]报道个别病例有细胞的间变形态。免疫表型：特征性表达TFE3、HMB45、melan-A，可表达SMA、desmin及钙调理蛋白（calponin）。分子遗传学改变：Xp11.2与1p34染色体易位，导致PSF-TFE3基因融合；少数病例无TFE3基因融合，而伴有TFE3基因扩增[29]。

鉴别诊断：①ASPS，与伴TFE3基因融合的PEComa在形态学上极其相似，两者均表达TFE3，但ASPS不表达黑色素标记HMB45及melan-A。②TFE3基因融合相关性肾细胞癌，肿瘤细胞透明、嗜酸性，可见砂粒体。免疫组化见肿瘤细胞表达TFE3、RCC、CD10、PAX8，可局灶表达 HMB45及melan-A；而伴TFE3基因融合的PEComa不表达RCC、CD10、PAX8等肾细胞癌标志物。

研究表明，表达TFE3蛋白的肿瘤还包括软组织颗粒细胞瘤，但该肿瘤不伴有TFE3基因的易位及扩增[30]，该肿瘤与MITF家族的相关性及分子遗传学改变有待进一步研究明确。

5 小结与展望

TFE3相关性肿瘤在组织形态学及分子遗传学改变上具有相似性，年轻人好发，以女性多见，具有上皮样肿瘤细胞，细胞质丰富，透明、嗜酸性，可见腺泡样结构，均过表达TFE3，伴有TFE3基因的融合，在实际诊断工作中了解并认识这类疾病相当重要。目前国内外对TFE3相关性肿瘤之间关系的研究极少，有待于进一步探索。而针对TFE3基因的深入研究有望为该类肿瘤的基因靶向治疗提供新的突破口及策略。