切除修复交叉互补基因1与肿瘤的关系研究进展

2019-03-14黄玉亮朱波

癌症进展 2019年4期

黄玉亮，朱波

广西医科大学附属肿瘤医院检验科，南宁5300210

在多种致癌因素的不断刺激下，细胞中的致癌基因可发生突变，从而导致细胞恶性增殖，发展为肿瘤组织。肿瘤组织不断发生发展，轻则影响器官或组织的正常功能，重则发生远处转移，导致重要器官的功能衰竭而威胁生命健康。DNA的某个位点发生基因突变时，可导致转录和翻译的蛋白质含量或生物功能发生异常变化，导致机体发生病变。探讨易感基因的突变情况及其导致的蛋白质含量和功能异常情况，对疾病的诊断、治疗和预后均具有十分重要的意义。

不同位点的基因突变，影响不同基因的表达水平，从而影响核苷酸切除修复的效果，在不同程度上影响肿瘤的发生发展。目前，对基因多态性的研究主要包括以下3个方面：①基因多态性与肿瘤发生发展的相关性研究；②基因多态性对肿瘤化疗药物敏感性的研究；③基因多态性与相应信使RNA（messenger RNA，mRNA）及肿瘤患者的预后的相关性研究。研究肿瘤的基因多态性对阐释肿瘤的易感性及其对药物的敏感性至关重要，为预测肿瘤患者的预后提供参考，为研究肿瘤多通路、交叉作用的生物学行为提供依据。本文主要对切除修复交叉互补基因1（excision repair cross-complementation group 1，ERCC1）的多态性与各种肿瘤的关系进行综述，并探讨基因多态性与各种肿瘤化疗药物敏感性的关系等，为临床提供参考依据。

1 ERCC1基因概述

ERCC1基因位于19号常染色体上，含10个外显子，可编码ERCC1蛋白。DNA修复系统是机体维持遗传信息稳定和完整的重要系统，核苷酸切除修复被认为是该系统中最重要的途径，而ERCC1基因是核苷酸切除修复途径中首要的基因。ERCC1蛋白与着色性干皮病F组蛋白（xeroderma pigmentosum group F，XPF）在细胞核中形成的异二聚体（即内切酶），可以特异性结合核苷酸链5'端的核酸，识别损伤的5'端核酸并将其切除，在DNA修复系统中发挥重要作用。

单核苷酸多态性（single nucletide polymorphism，SNP）指生物体基因的某一位点存在两种以上的表现形式，对生物的多样性有一定作用。基因功能区域位点的突变常可诱发肿瘤，如ERCC1和XPF蛋白结合而形成的内切酶是DNA修复途径中重要酶，ERCC1基因发生突变可能会影响ERCC1 mRNA的表达和ERCC1蛋白的编码，从而影响ERCC1蛋白和XPF蛋白的特异性结合，严重时甚至可影响核酸切除修复效果，促进肿瘤的发生发展。ERCC1蛋白高表达可对肿瘤细胞内的基因进行修复，避免发生因基因损伤或加合等而导致的肿瘤细胞凋亡，使肿瘤细胞不断进行克隆性增殖；且ERCC1蛋白活性过高可导致细胞周期停滞在DNA合成后期或细胞分裂期，降低其修复细胞损伤的能力，这可能是因为ERCC1蛋白高表达导致肿瘤患者对铂类化疗药物产生了耐药性。

2 ERCC1基因与消化系统肿瘤

2.1 肝癌

对ERCC1基因功能区位点多态性进行研究，结果显示，ERCC1 rs2298881和rs3212961位点的杂合突变可以降低肝癌的患病风险，交互作用结果显示，这两个位点交互的CC基因型可增加肝癌易感性[1]。研究显示，ERCC1基因的8092位点提高了肝癌的易感性[2-3]。表明ERCC1基因编码区、3'非翻译区位点基因突变，均可增加肝癌的易感性，但目前相关的研究较少。肝癌核苷酸切除修复调节机制与ERCC1 mRNA表达水平密切相关，这可能因为ERCC1基因在诱导丝裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）活化的途径中起重要作用，而磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphati-dylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）信号通路可促进ERCC1基因表达[4]。Wang等[5]研究发现，ERCC1 rs11615与肝癌经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）的预后无关，且无法预测TACE的临床疗效。这可能是因为样本量较小，或者是因为在同义突变下仍存在其他方式的调节。

2.2 胃癌

ERCC1 rs11615基因位点多态性与胃癌的发生风险和预后相关[6]，但ERCC1 rs11615位点与胃癌化疗敏感性和患者生存期无关[7]。因此，尚需进一步探讨ERCC1 rs11615基因位点与胃癌患者的生存关系。rs3212986位点AA基因型对胃癌具有保护作用，因此，AA型胃癌患者的生存时间较长，但双表型（CA+AA）的胃癌患者预后较差[7]。这可能是因为ERCC1 rs3212986位点位于基因的非编码区，突变时，mRNA的稳定性发生变化，基因功能也发生改变，影响核苷酸的修复过程，从而导致患者的生存时间不一致。检测ERCC1和Ⅲ类β-微管蛋白（tubulin beta 3 classⅢ，TUBB3）、胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）mRNA的表达水平可为晚期胃癌患者的治疗提供参考，且ERCC1基因的表达水平也可单独作为胃癌根治术患者预后的观察指标[8-9]。表明ERCC1 mRNA表达水平与肿瘤发生发展密切相关，可以作为预测肿瘤患者预后的指标。胃癌根治术后患者的肿瘤组织和淋巴结已被清扫干净，ERCC1 mRNA表达水平升高并达到一定水平时，表明患者的肿瘤可能复发，且该复发的肿瘤进展迅速，预后较差。目前，奥沙利铂联合替吉奥方案被认为是胃癌治疗的一线化疗方案。胡传朋和顾康生[10]研究ERCC1蛋白预测替吉奥治疗晚期胃癌患者的临床疗效，结果显示，ERCC1蛋白阳性表达组患者的化疗有效率为25.93%，明显低于阴性表达组患者的63.79%（P﹤0.01），表明ERCC1蛋白可以作为替吉奥化疗方案的预测指标之一。这可能是因为ERCC1蛋白高表达对肿瘤细胞内的基因进行修复，避免发生因基因损伤或加合等导致的肿瘤细胞凋亡，从而对铂类化疗药物产生耐药性。

2.3 食管癌

樊青霞等[11]在化疗前对食管癌患者进行ERCC1 mRNA定量检测，结果显示，ERCC1基因表达水平与化疗的临床疗效呈负相关，但该研究样本量较小，化疗周期较短，尚需进一步随机、大样本量、多中心的临床研究。周健和吴列[12]对108例食管鳞状上皮细胞癌患者的ERCC1蛋白和ERCC1 C8092A位点进行分析，结果显示，C8092A位点（CC+CA）基因型食管鳞状上皮细胞癌患者的中位生存时间长于AA型患者，表明ERCC1 C8092A位点与肿瘤患者生存期密切相关，但ERCC1蛋白的表达水平与生存期的关系并不明显。表明检测ERCC1基因的多态性可以帮助临床医师为食管癌患者制订精准的治疗方案，但相关研究仍然较少。

2.4 结直肠癌

Geva等[13]检测原发肠癌肝转移患者的ERCC1 mRNA的表达水平，结果显示，ERCC1基因表达水平与患者的生存期无相关性。研究显示，ERCC1 rs2336219与肿瘤的发生风险相关，且其中rs2336219位点的A等位基因也增加了肿瘤的发生风险[14]。ERCC1 rs735482基因多态性可影响奥沙利铂的敏感性和结直肠癌患者的预后，这可能是因为rs735482位点突变影响了ERCC1基因的稳定性，导致核苷酸切除修复途径被破坏，降低了奥沙利铂对结直肠癌细胞的抑制作用，从而导致肿瘤细胞迅速增殖，表明ERCC1 rs735482位点基因突变的患者预后较差[14]。由此可见，ERCC1基因的3'非翻译区对蛋白的表达具有调节作用，从而影响肿瘤患者对化疗药物的敏感性，但仍需对其他区域基因表达情况进行进一步研究。

3 ERCC1基因与血液系统肿瘤

3.1 非霍奇金淋巴瘤

不同类型的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）患者ERCC1蛋白的表达水平无明显差异，但巨块型NHL亚组患者的ERCC1蛋白表达水平明显高于非巨块型的NHL亚组患者[15]，表明ERCC1蛋白表达水平可预测NHL的恶性程度。研究显示，侵袭性NHL患者ERCC1 mRNA高表达于T淋巴细胞，可作为侵袭性NHL患者预后的观察指标[16]。由此可见，ERCC1 mRNA和ERCC1蛋白可有效预测NHL的预后，但具体的发生发展机制尚不明确，仍需进行深入研究。

3.2 急性淋巴细胞白血病

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是一种好发于儿童，发病率高且治愈率很高的疾病，早期诊断对临床治愈该疾病极其重要。研究显示，ERCC1 C8092A位点与中国ALL患儿发病风险密切相关，对早期预测ALL患儿具有重要作用[17]。这可能是因为ERCC1 C8092A位点发生突变时，可能会影响DNA的修复功能，从而导致白血病，但具体的发病机制尚不明确，仍需进一步研究。

4 ERCC 1基因与生殖系统肿瘤

4.1 子宫内膜癌和乳腺癌

研究显示，ERCC1 rs11615的表达水平与子宫内膜癌无关[18]。但其他位点与子宫内膜癌关系的研究亦未见报道，且并未完全掌握与子宫内膜癌的关系，尚需进一步分层分析。研究显示，ERCC1基因的8092A和（或）19007C位点可预测铂类化疗对远处转移乳腺癌患者的临床疗效和预后[19]，但该研究样本量较少，其具体的作用机制尚不明确。

4.2 卵巢癌

齐冰丽等[20]研究结果显示，ERCC1 rs11615位点多态性可作为预测卵巢癌患者对铂类化疗药物敏感性及预后的观察指标。ERCC1 rs11615位点作为同义突变，其突变可能并不改变其编码的氨基酸，但对卵巢癌药物敏感性和预后仍起到重要的作用，目前ERCC1基因的表达调控机制尚不明确，尚需进一步扩大样本量进行验证。在卵巢癌患者铂类药物与生存关系的研究中，敏感组患者ERCC1 mRNA表达水平低于耐药组患者，生存期长于耐药组患者，表明ERCC1 mRNA可以作为卵巢癌患者化疗药物敏感性和预后的预测指标[21]。田美玲[22]同样指出，ERCC1 rs11615与卵巢癌铂类化疗药物的敏感性和预后相关，但ERCC1 rs11615位点多态性与ERCC1蛋白表达情况无关。值得注意的是，ERCC1 rs11615位点是否参与核酸切除修复过程尚不明确，仍需要进一步研究证明。

5 ERCC1基因与肺癌

Cubukcu等[23]发现，非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）患者的 ERCC1蛋白表达与接受铂类药物化疗患者的生存情况相关，ERCC1蛋白可以预测铂类化疗药物的敏感性及其对患者预后的作用，而ERCC1蛋白对晚期NSCLC患者的个体治疗作用并不显著。研究显示[24]，ERCC1蛋白表达情况与肺癌患者化疗药物敏感性和预后有关，晚期NSCLC患者可能由于ERCC1蛋白高表达，而导致药物敏感性降低，该研究对于个体化疗方案的选择并无明显的指导作用，故仍需要进一步验证。Lee等[25]研究发现，ERCC1 rs2298881 C﹥A和rs6509214 G﹥T与晚期NSCLC患者的生存期明显相关，荧光素酶分析结果显示，ERCC1 rs2298881位点位于ERCC1基因的外显子区域，且是第一个被证实的具有调节ERCC1基因功能的位点。Takenaka等[26]以接受铂类药物化疗NSCLC患者为研究对象，探讨T19007C（rs11615）和C8092A（rs3212986）与患者预后的关系，结果显示，T19007C和C8092A与ERCC1蛋白表达无关，但C8092A与患者的生存预后有关。这可能是因为该研究纳入的样本量较少，且遗传多态性也需要进一步扩大样本量验证。Wei等[27]关于ERCC1基因与NSCLC患者的Meta分析结果显示，铂类药物的化疗敏感性与ERCC1 C118T的多态性明显相关，但该研究并未统一纳入标准，导致分析结果可产生偏倚，尚需进一步的研究证明。研究显示，肺腺癌组患者的ERCC1 C118T TT基因型频率高于对照组患者，但并未增加肺腺癌的发生风险[28]。此外，研究显示，ERCC1 rs3212948肺癌组患者的基因调控区与对照组患者明显不同，表明ERCC1 rs3212948与NSCLC的发生风险明显相关，但肺癌组患者与对照组患者ERCC1 mRNA表达水平无明显差异，表明肺癌组患者ERCC1调控区rs3212948位点与mRNA定量表达无关[29]。目前，ERCC1基因3'非翻译区与肺癌发生和预后有关，但并不能作为唯一的证据为临床提供参考依据，尚需进一步进行多基因联合、多因素分析、多种药物分组的研究。

6 ERCC1基因与其他肿瘤及年龄组判断等

De Castro G等[30]回顾性分析头颈部鳞状细胞癌患者的临床资料，结果显示，ERCC1 mRNA和ERCC1蛋白高表达，可以提高接受顺铂化疗的头颈部鳞状细胞癌患者的5年生存率。Gao等[31]对黑色素瘤患者、健康白种人和非裔美洲人进行比较，发现ERCC1 500C﹥T突变位点在白种人患黑色素瘤的发病率更高，且其突变对评估临床疗效和预后有一定价值，但仍需进一步分析研究。Sun等[32]建立的Cox比例风险回归分析结果显示，骨肉瘤中ERCC1 rs11615、ERCC1 rs2298881多态性可以影响化疗反应且可以有效预测骨肉瘤患者的预后，但尚需进一步扩大样本量研究。

Deng等[33]通过建立ERCC1、XPF基因表达水平与年龄关系的数学模型，发现在传统形态学方法效率不高或缺乏的情况下，ERCC1 mRNA表达水平可以估计个体年龄，但该研究仅纳入了汉族患者为研究对象，且忽略了环境因素的作用，故仍需进一步的研究进行验证。