先天性睑裂狭小综合征诊疗的研究进展

陈园婧 王太玲

[摘要]先天性睑裂狭小综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，致病基因为位于染色体3q23上的FOXL2基因，主要表现为上睑下垂、睑裂狭小、倒向型内眦赘皮及内眦间距增宽，还可伴发其他眼部及眼外症状，根据女性患者是否伴发卵巢功能早衰可分为两型。目前，内眦赘皮及上睑下垂矫正术为矫正眼部畸形的主要治疗方法，针对不同的严重程度可采用不同的手术方式，而手术时机及手术分期的选择仍存争议。本文就先天性睑裂狭小综合征诊疗进展做一综述。

[关键词]先天性;睑裂狭小;上睑下垂;倒向型内眦赘皮;FOXL2基因;卵巢功能早衰

[中图分类号]R777.1    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2019）02-0163-04

Abstract： Blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome（BPES）is a rare autosomal dominant disease. Mutations of FOXL2 gene are known to cause BPES .It is characterized by four main clinical manifestations： blepharophimosis， ptosis， epicanthus inversus and telecanthus， probably accompanied by other ocular and non-ocular symptoms. According to the existence of premature ovarian failure， BPES can be divided into two types. Epicanthoplasty and blepharoptosis correction is the main treatment of ocular malformation. Surgeons can select different methods based on the severity. However，surgical timing and staging is still controversial. This review aims to summarize advancements of BPES in recent years.

Keywords：congenital; blepharophimosis; ptosis;epicanthus inversus; FOXL2 gene; premature ovarian failure

先天性睑裂狭小综合征又称睑裂狭小-上睑下垂-倒向型内眦赘皮综合征（blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome，BPES）、Komoto综合征等，1841年由Aon Ammon首次报道，1889年由Vignes详细描述[1]。主要临床表现为双侧上睑下垂、睑裂狭小、倒向型内眦赘皮和内眦间距增宽，是一种罕见的先天性疾病，发病率约1/50 000，多为家族性，呈常染色体显性遗传，偶有散发病例，男性多于女性，致病基因是位于染色体3q23上的FOXL2基因[2]。Zlotogora等[3]提出BPES可分为两型：Ⅰ型为四种典型眼部表现伴女性患者卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF），通過患病男性传递，外显率100%;Ⅱ型为具备四种眼部表现，不伴POF，男女传代几率相等，外显率约为96.5%。本文就近年来BPES病因、临床表现及治疗等方面的进展进行综述。

1  BPES的致病原因

众多遗传学研究将BPES致病基因定位于染色体3q23上的FOXL2基因。FOXL2基因属于Winged Helix/Forkhead转录因子大家族，是一个长为2.7kb的单外显子基因，编码形成含376个氨基酸的Forkhead转录因子，包括一个由 80～100个氨基酸组成的forkhead DNA结合区域和多聚丙氨酸尾[4]。FOXL2基因在发育中的眼睑、胚胎及成人卵巢滤泡细胞及垂体前叶促性腺细胞中高表达，提示该基因可能在眼睑及卵巢发育中起调控作用。野生型FOXL2基因可抑制StAR基因及促进SIRT1基因的转录活性，从而调控类固醇激素的合成与分泌，FOXL2基因发生突变后，产生的蛋白失去了对StAR基因的抑制作用及对SIRT1基因的促进作用，从而加速了滤泡的发育，使大量的未发育的原始滤泡激活，导致女性患者出现POF[5]。迄今，已检测出超过200多个FOXL2基因突变，包括碱基缺失、错义突变、无义突变、框移突变、密码子的插入或缺失等。然而，并非在所有BPES患者中均存在FOXL2基因突变，据统计，BPES患者中存在FOXL2基因内突变的约占81%，涉及该基因的基因组重排约占17%[6]。Crisponi等[4]对FOXL2基因突变的遗传学研究提示，FOXL2基因不同的突变将引起两种不同临床表现的BPES亚型，导致产生截断蛋白的突变可能引起BPESⅠ型，引起聚丙氨酸区域扩增使其编码的蛋白质延长的突变则导致BPESⅡ型可能性大。而FOXL2基因突变与BPES表型之间的对应关系尚未完全阐明，因错义突变编码产生的截断蛋白，若包含完整forkhead结合域及多聚丙氨酸尾，则无法判断BPES亚型。Raile等[7]报道了1例合并POF的女性患者存在聚丙氨酸区域扩增的突变，与上述推定的基因型与表型的对应关系不一致。故目前尚不能用分子生物学的方法预测女性不孕，遗传咨询的开展仍面临巨大的挑战。

2  BPES的临床表现

2.1 睑裂狭小：成年人正常水平睑裂宽度为25～30mm，而BPES患者睑裂宽度常为20～22mm。

2.2 先天性上睑下垂：BPES患者上睑下垂常呈中重度，双侧对称。其发生主要是由于上睑提肌发育不良所致的上睑提肌肌力减弱。患者为克服上睑下垂所致的视野减小，常呈现仰首皱额的特殊姿态。

2.3 倒向型内眦赘皮：为内眦角前方的一条半月形皮肤皱襞，下睑皮肤随下睑眼轮匝肌走行向上伸展而成。倒向型内眦赘皮同时缩短了睑裂宽度及高度[1]。

2.4 内眦间距增宽：由于内眦外移所致。但由于BPES患者眶骨发育正常，故患者瞳距正常[8-9]。

2.5 其他症状：除上述主要临床表现外，BPES患者眼部表现还可有泪道畸形、小眼球、视神经盘缺损及眼球震颤等，因上睑下垂可致弱视、斜视及屈光不正等。据统计，BPES患者斜视发生率20%～27%，弱视发生率39%～56%，均明显高于普通人群[9]。Dawson等[10]报道的204例BPES患者中，屈光不正发生率为34%。Duarte等[11]通过对21例BPES患者的泪腺体积检测发现，52.3%的患者存在泪腺缺失。

眼外表现可有鼻梁低平、耳畸形、上颚高拱及短人中等。卵巢功能早衰是BPESⅠ型女性患者典型的临床表现，表现为40岁前发生闭经，血清促性腺激素升高，雌、孕激素减低，B超可见偏小的子宫和条索状卵巢[12]。此外，Sultan等[13]首次报道了伴有腭裂及肥厚性心肌病的BPES患者，提示腭裂及心肌病可能也为BPES伴发症状。

3  BPES眼部畸形的治疗

BPES临床表现多样，涉及多个学科，本文主要就矫正眼部畸形的治疗方法进行综述。BPES特有的眼部畸形，不仅严重影响患者外观，并且会影响视力发育及心理健康，目前手术是矫正眼部畸形唯一的治疗方式。治疗时机的选择仍存在争议，早期手术有利于患儿视力的发育，而晚期手术可获得更确切的治疗效果[14]。手术可分一期或二期完成，大多数学者主张分期手术，首先3～5岁行内眦赘皮矫正术，3～6个月后再行上睑下垂矫正术，分期手术有利于组织增生，减轻局部张力[15-16]。近年来，有部分学者主张同期手术，同期手术可使患者避免多次手术的痛苦和经济负担，且内眦切口与重睑切口延续，术后内眦部瘢痕较轻[17-19]。具体手术时机和手术方式的选择，应结合患者上睑下垂的程度、提上睑肌的功能及患者的配合程度等进行个性化选择[20]。

3.1 内眦赘皮矫正术：目前，被普遍接受的内眦赘皮形成原因是眼轮匝肌纤维起点在内眦韧带处的错位，若下睑眼轮匝肌浅头起点交错于内眦韧带上方并覆盖部分上睑眼轮匝肌浅头起点，则形成倒向型内眦赘皮。故剪除错乱的肌纤维，改变内眦韧带上眼轮匝肌走向，重新分布皮肤褶皱以减轻表面张力，是内眦赘皮矫正的原则[21]。矫正内眦赘皮的手术方法多样，大致包括两类：一是切除内眦部分皮肤的术式，如L形切除术;二是依靠皮瓣转位的术式，包括Mustarde法、Y-V成形术、Z成形术、各种改良Z成形术、V-W法等，理想的矫正术式应既能有效矫正内眦赘皮，又能减少内眦部瘢痕的产生。

在矫正内眦赘皮的同时，常需辅以牢靠的内眦韧带固定或折叠术，Lai等[22]认为内眦韧带长度>5mm就应处理内眦韧带。折叠法操作简单、安全性高，临床上应用广泛，内眦韧带固定缝合止点可有鼻侧腱膜[23]、鼻泪嵴骨膜[9]等。Mustarde法是矫正重度内眦赘皮的经典术式，它是一种两对矩形皮瓣移位的双Z成形术，手术效果确切，复发率低，但由于需在狭小区域内做多个切口，术后内眦部位易产生瘢痕，近年来已较少用[24]。Y-V成形术，也是常用的内眦赘皮矫正术，即在内眦部做横Y形切口，皮瓣下分离，将赘皮向鼻侧牵引后V形缝合，V形的两道切口可分别隐藏于重睑线与泪沟中[25]。Li等[26]回顾比较Mustarde法与Y-V法矫正内眦赘皮的效果，结果提示Y-V法在大于10岁的患者中效果优于前者。Song等[15]对125名BPES患者采用Y-V法矫正内眦赘皮，术后所有患者均获得满意的矫正效果。Z成形术是将Z字形的两个皮瓣调换位置后，使皮肤张力得以重新分布。Sebastiá等[18]采用Z成形术联合内眦韧带固定术矫正倒向型内眦赘皮，操作简单，可达到与Mustarde法相同的矫正效果。任敏等[19]对26例患者采用单Z成形术进行矫治，术后内眦赘皮消失，无明显瘢痕，未出现并发症。宋建星等[26]设计了内眦角重建、鼻侧腱膜固定法矫正内眦赘皮，即水平切开内眦赘皮处至新内眦点，并与鼻侧腱膜缝合固定，因鼻侧腱膜坚韧、固定，可有效减小皮肤缝合时的张力。付思祺等[23]对16例BPES患者采用鼻侧腱膜固定法，该术式瘢痕小，长期随访效果满意。

3.2 上睑下垂矫正术：上睑下垂矫正术的术式选择主要取决于上睑下垂的程度及提上睑肌的功能。上睑提肌肌力>4mm，常选用利用上睑提肌的术式，包括上睑提肌缩短、折叠、前徙术等，以及近年来新兴的Mller肌-结膜切除术、睑板-结膜切除术[27-28]等;而对于上睑提肌肌力较差的重度上睑下垂，可选用利用额肌或上直肌力量的手术[20]。由于BPES患者上睑下垂常为中重度且肌力较差，故上睑下垂的矫正以后者为主。

额肌悬吊术包括直接利用额肌上抬眼睑的额肌瓣悬吊术及间接利用额肌力量的额肌筋膜悬吊术以及利用各种悬吊材料所实现的悬吊术等，悬吊材料包括自体阔筋膜、自体颞筋膜、异体巩膜、硅胶条、缝线、掌长肌腱、膨体聚四氟乙烯、胶原蛋白及涤纶网片等[29-31]。自体阔筋膜由于来源于自体组织，无排斥反应，感染发生率较低，故成为应用最多的悬吊材料[18]。但对于不满4岁的患儿，由于阔筋膜未发育成熟且组织量少，不推荐采用此种方法，可选用异体材料替代[30]。额肌瓣保留了神经支配及血管供应，从而保留了额肌的收缩性，效果比间接悬吊術可靠。Song等[15]对125例患者采用额肌瓣悬吊术，术后效果满意，额肌功能未受影响。而由于患儿额肌尚未发育成熟，采用该术式可能会影响额肌发育。此外，上睑臃肿、上睑迟滞及眼睑闭合不全等并发症发生率较高[32]。

聯合筋膜鞘悬吊术是近年来的新兴术式，联合筋膜鞘（conjoint fascial sheath， CFS）这一概念最先于1932年由Whitnall提出，是指附着于结膜上穹窿的上睑提肌与上直肌间共同的肌腱鞘[33]。2002年，Holmstr?m等[34]首次利用联合筋膜鞘矫正上睑下垂，即将CFS缝合固定于睑板中上1/3。该术式是一种动力性悬吊，提上睑动作由上直肌与上睑提肌带动，上直肌与上睑提肌的运动方向几乎相同，比较符合正常生理状态。近年来用于矫正重度上睑下垂取得不错矫正效果[35-37]，也有报道用于矫正额肌瓣悬吊术后复发性上睑下垂效果良好[38-39]。Xing等[33]将睑板同时悬吊于CFS与上睑提肌，认为较传统CFS悬吊术加强了提上睑的力量，适用于矫正重度上睑下垂。

3.3 外眦开大术：并非所有患者均需要，外眦开大适用于采用内眦开大和上睑下垂矫正术后睑裂宽度仍不足的患者。外眦开大方法有多种，包括Von Ammon外眦成形术、Fox 外眦成形术及Blaseovics外眦成形术等。Von-Ammon外眦成形术，先做一外眦切口，剥离外眦部结膜及球结膜，再将皮肤与对应的结膜缘缝合，瘢痕不明显，操作简单且效果佳[15]。于浩等[40]对8例BPES患者采用上睑结膜瓣旋转推进法进行外眦开大，将上睑的结膜瓣转移到新的外眦角部位，术后随访效果满意。由于外眦开大部位无睫毛，故开大程度应适当，小于5mm为宜。

3.4 并发症：上睑下垂矫正术后会存在一定程度的睑裂闭合不全，易导致暴露性角膜炎。若行外眦切开时不慎切断外眦韧带，会引起下睑外翻，术中应格外注意。晏红改等[41]回顾性分析了72例行分期手术患者的治疗效果发现，一期术后并发症有内眦开大不理想、内眦瘢痕及溢泪，二期并发症有材料排斥、角膜炎、上睑回退、上睑缘成角畸形、眉弓部皱褶、眼睑闭合不全和上睑迟滞等，予相应处理后可有明显改善。BPES手术并发症及处理方式应引起高度关注，以防引起严重后果。

4  总结和展望

先天性睑裂狭小综合征因其具有典型的临床表现，临床上易诊断。BPES患者伴发症状中，POF是较严重的表现，而目前虽明确了FOXL2基因为BPES致病基因，但基因型与表型的对应关系目前尚未完全明确，产前诊断与遗传咨询是现存的难题之一，仍需进一步研究。矫正眼部畸形的手术方法与手术时机、分期的选择仍存在争议，各种手术方式也有待进一步改进。

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