血栓弹力图评价乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者出血风险及预后价值研究

江晓燕，甘巧蓉，李孝楼，李 芹，陈明胜

肝功能衰竭（肝衰竭）易引起获得性凝血紊乱，从而导致机体出血[1]。但与同等程度的先天性凝血因子缺乏患者相比，肝衰竭、肝硬化患者出血并不多见[2]。肝衰竭、肝硬化患者在凝血因子显著减少的同时，抗凝物质也显著下降，因此该类患者的凝血紊乱不是单纯的凝血因子减少，而是凝血因子和抗凝物质均显著低于正常指标，导致原先精巧的凝血和抗凝平衡因两者水平的低下和制衡能力的下降更易被打破。目前广泛用于检测肝病患者凝血功能的是凝血试验，诸如常规凝血功能指标PT和APTT，PT延长与肝衰竭的严重程度相关，是一项可用于预测患者预后的指标[3]。但在凝血试验检测时，因血浆中去除了PLT和其他血细胞，PT和APTT仅能检测促凝血因子[2]，并不能准确预测患者的出血风险。而血栓弹力图（thromboelastography,TEG）则能在血液的凝固过程中监测凝血因子、PLT功能以及纤维蛋白溶解的活性，反映生理状态下PLT参与凝血过程的全貌。目前TEG 已成功应用于凝血功能障碍患者的诊断，手术过程中凝血功能的监测及抗凝治疗效果的评价[4]。因此本研究通过TEG检测乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭（HBV-related acute-on-chronic liver failure,HBV-ACLF）患者的凝血功能，对TEG在预测该类患者出血风险及预后方面的价值进行评估。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2015年1月 2016年6月在福建医科大学孟超肝胆医院就诊并被确诊为HBVACLF患者83例。采用中华医学会感染病学分会制定的《肝衰竭诊疗指南（2012年版）》中的诊断标准：HBV-ACLF患者TBIL＞250 μmol/L（或每日上升速度＞25 μmmol/L）且凝血酶原国际比值（international normalized ratio,INR）＞1.5时为入组基线。纳入标准： 年龄＞18岁且＜65岁患者。排除标准：①其他肝炎病毒、乙醇、药物、中毒等原因或合并该类疾病导致的肝衰竭患者；②伴有弥散性血管内凝血患者；③心、脑梗死非稳定期患者；④妊娠晚期患者；⑤由于其他疾病而须要长期抗凝治疗的患者；⑥肝细胞癌或其他恶性肿瘤有肝脏转移的患者。所有患者从入组基线起进行90 d的随访，期间合并消化道出血19例（出血组），无消化道出血64例（未出血组）；死亡37例（死亡组），生存46例（生存组）。

1.2 方法 收集患者年龄、性别等一般资料，入组当日进行TEG检测（美国血液技术公司TEG 5000型血栓弹力图仪），并同时检测凝血功能（法国stago全自动凝血分析仪）、血常规、生化全套（美国Beckman全自动生化分析仪 AU5800）等。

统计分析患者的性别、年龄以及实验室检查等指标。同时统计TEG参数值：凝血反应时间（R值）、 凝血形成时间（K值）、凝固夹角（α-角）、最大血块强度（MA值）、综合凝血指数（CI值）。对上述指标在出血组与非出血组之间、死亡组与生存组之间的差异进行比较。并对TEG参数与凝血功能及其他生化指标的相关性进行分析。

1.3 统计学处理 用SPSS 20.0软件进行统计学分析，正态分布的计量资料用±s表示，非正态分布的计量资料采用中位数（四分位间距）表示，即M（IQR）描述；计数资料用例及百分数表示。计量资料组间均值比较采用两独立样本的t检验、U检验，相关性分析采用Pearson相关系数分析，P＜0.05为差异有统计学意义。应用ROC曲线评价R值、PT对HBV-ACLF患者预后的判断能力。

2 结 果

2.1 一般情况 共纳入83例HBV-ACLF患者，其中男71例，女12例，平均年龄（44.3±10.6）岁；住院时间1～164 d；疾病早期患者15例，中期57例，晚期11例。所有患者入院后均在内科综合治疗基础上加或不加人工肝治疗。在90 d的随访期间出血19例，死亡37例，病死率为44.58%。

2.2 出血组与未出血组TEG参数及凝血指标比较出血组的R值、PT均较未出血组明显延长，差异有统计学意义（P均＜0.05）；INR、K值、α-角、MA值、CI值在2组间差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 出血组与无出血组TEG参数、凝血指标比较Table 1 Comparison of TEG indexes and coagulation indexes between bleeding group and non-bleeding group

2.3 死亡组与生存组TEG参数、凝血及其他生化指标比较 83例患者TEG的参数R值均在正常范围内，平均值为（5.03±2.68）min，K值平均值为（3.42±2.56）min，α-角平均值为（64.61±9.96）deg，MA值平均值为（45.03±8.96）min，CI值平均值为 -（1.69±1.22）。

生存组与死亡组TEG参数、凝血及其他生化指标分析结果如表2所示，死亡组年龄、R值、K值、PT、INR、TBIL、血清肌酐（serum creatinine,Scr）水平均明显高于生存组，而CI值、α-角、MA值、凝血酶原活动度（prothrombin activity,PTA）、抗凝血酶III（antithrombin Ⅲ,AT-III）、AFP水平均低于生存组（P均＜0.05）。

2.4 TEG参数与凝血功能及生化指标的相关性 分析TEG参数和凝血功能及生化指标的相关性结果显示：R值和PT、INR呈正相关，与纤维蛋白原（fibrinogen,Fg）呈负相关；K值与PT呈正相关，与Fg、PLT呈负相关；α-角、MA值及CI值都与PT、INR、TBIL呈负相关，与Fg呈正相关，MA值、CI值与PLT呈正相关（表3）。

表2 死亡组与生存组TEG参数、凝血及肝功能等临床指标比较Table 2 Comparison of clinical indicators such as TEG index,coagulation test and liver function index between death group and survival group

表3 TEG参数与凝血及其他生化指标的相关系数Table 3 Correlation coefficient between TEG indexes and coagulation and biochemical indicators

2.5 R值与PT对HBV-ACLF患者死亡的预估能力评价 R值与凝血因子功能相关，而PT是肝衰竭预后评估的重要指标，我们应用ROC曲线就二者对HBV-ACLF患者预后的判断能力进行评价。PT和R值对其90 d生存率评估的AUC分别为0.816和0.655（见图1）。由此可见，PT对HBVACLF患者预后的预估能力高于R值。

3 讨 论

图1 PT和TEG R值对预后评价的ROC曲线Figure 1 ROC curve of PT and TEG R value for prognosis evaluation

TEG能以图形的方式，动态、完整地监测机体从凝血开始至血凝块形成及纤维蛋白溶解的全过程，可对凝血因子、纤维蛋白原、PLT聚集功能以及纤维蛋白溶解等方面进行全面的检测和评估[5]。TEG参数R值为凝血反应时间，即从反应开始至曲线振幅上升至2 mm所需的时间，其结果对应的是多种凝血因子逐步激活导致纤维蛋白形成的过程。该参数主要受凝血因子和抗凝剂影响，当凝血因子活性增高时R值缩短，当凝血因子缺乏或活性较低及应用抗凝剂时R值延长[6]。

多项研究结果表明，TEG参数在评估凝血功能状态方面优于PT、INR、APTT、PLT 、激活全血凝固时间等常规指标[4，7-8]。赵清平等[9]对不同阶段肝病患者（慢性肝炎、肝硬化代偿期、肝硬化失代偿期、慢性肝衰竭患者）TEG的 R值与PT的一致性分析做了统计，结果显示慢性肝炎患者R值与PT的一致率为34.15%，而慢性肝衰竭患者R值与PT一致率仅为13.95%，慢性肝衰竭期患者由于肝细胞大面积坏死，肝脏迅速缩小，合成凝血因子的功能发生障碍，PT和APTT绝大多数表现为延长，但其TEG 结果多表现为正常。本研究结果显示83例HBV-ACLF患者TEG的R值也都在正常范围之内，而PT、APTT均明显延长，说明肝衰竭患者的出血风险并没有常规凝血功能指标所预测的那么高。常规凝血试验往往高估了患者出血的风险，增加了患者成分输血的几率以及由此导致的风险。

本研究又进一步分析了HBV-ACLF患者消化道出血组与无消化道出血组的TEG参数，结果显示消化道出血组R值明显高于无消化道出血组，但2组的INR却无差异。与Chau等[10]的研究结果类似。因此，TEG参数中的R值比INR更适合用来预测HBV-ACLF患者的出血风险。本研究还显示在生存组和死亡组之间TEG各参数值比较存在一定差异，死亡组患者的R值、K值均延长，α-角和MA值、CI值减小，且差异具有统计学意义。进一步比较了R值和PT对HBV-ACLF患者预后的评价，发现在预后评估方面PT优于R值。

综上所述，HBV-ACLF患者凝血功能低下，处于一种低水平的 凝血再平衡状态 ，常规的凝血功能检测不能准确地反映病理状态下的 再平衡 ，从而高估了肝衰竭患者出血的风险。TEG检测弥补了该方面的不足，动态监测患者的凝血过程，较常规凝血功能检测更真实地反映机体内凝血再平衡状态，在临床中评价出血风险更为敏感。