利奈唑胺联合方案治疗耐多药结核病效果及不良反应研究

付道芳，梁宗安

随着结核杆菌耐药性不断增强，耐多药结核病发生率越来越高。据报道，2014年全世界新发耐多药结核病患者已达到48万[1]。目前，常用左氧氟沙星、阿米卡星、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺及对氨基水杨酸等组合方案作为常用方案，但治疗效果普遍欠佳[2]。利奈唑胺是WHO批准用于联合治疗结核病的药物之一[3]，但与常用治疗方案联合治疗耐多药结核病效果及不良反应尚未明确。本研究回顾性分析60例耐多药结核病患者治疗过程，以明确利奈唑胺联合方案治疗效果。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2012年1月2017年12月四川大学华西医院收治的60例耐多药结核病患者作为研究对象。纳入标准：①符合《耐药结核病化学治疗指南（2015）》[4]中耐多药结核病诊断标准；②痰培养试验显示人型结核分枝杆菌阳性，X线胸片检查为肺结核；③于清晨留取深部痰标本，在液体培养基上进行培养分离，所获菌株采用结核分枝杆菌耐药基因芯片进行左氧氟沙星、阿米卡星、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺及对氨基水杨酸及利奈唑胺耐药检测，药物敏感试验结果显示同时对2种及以上抗结核药物耐药，对利奈唑胺无耐药性；④年龄18～65岁；⑤临床资料完整。排除标准：①对本研究所用药物均敏感者；②合并严重心、肝、肾功能不全者；③合并免疫系统疾病者；④糖尿病血糖控制不佳者；⑤妊娠及哺乳期者；⑥治疗前2个月使用过免疫抑制剂者。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集2组患者临床资料，根据联合治疗方案中是否含利奈唑胺将60例患者分为对照组（不含利奈唑胺）与研究组（含利奈唑胺），例数分别为29例和31例。对照组：治疗药物为左氧氟沙星（山东罗欣药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20073132，0.2 g），0.6 g，1次/d，口服；阿米卡星（齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37020562，2 ml∶0.2 g），0.4 g，1次/d，肌肉注射；吡嗪酰胺（江苏永大药业有限公司，批准文号：国药准字H32024490，0.25 g），0.5 g，3次/d，口服；丙硫异烟胺（上海信谊药厂有限公司，批准文号：国药准字H31020640，0.1 g），0.3 g，3次/d，口服；对氨基水杨酸（山西宝泰药业有限责任公司，批准文号：国药准字H14020453，0.5 g），2.0 g，4次/d，口服。研究组：除给予与对照组相同治疗方案外，还给予了利奈唑胺（美国 P fizer Inc.，注册证号：H20090516，600 mg），600 mg，2次/d，口服。强化治疗1～2个月后根据患者情况调整剂量。2组患者均治疗6个月。

1.2.2 观察指标 将痰菌阴转率、病灶吸收率、空洞变化及不良反应作为观察指标，详情如下。①分别计算治疗2个月和6个月时痰菌阴转率[连续2次（2周/次）痰标本和痰结核杆菌培养均为阴性则为痰菌阴转]。②病灶吸收评价标准参照《临床诊疗指南g结核病分册》[5]：显效（病灶吸收面积≥1/2原病灶面积）、有效（病灶吸收面积＜1/2原病灶面积）、不变（原病灶面积未发生改变）、恶化（原病灶面积扩大）。病灶吸收有效率=（显效+有效）/总例数×100%。③空洞评估：闭合（空洞闭合）、缩小（空洞缩小≥原病灶直径1/2）、不变（空洞变化＜原病灶直径1/2）、增大（空洞增大≥原病灶直径1/2），空洞变化有效率=（闭合+缩小）/总例数×100%。④参照《抗结核药品不良反应诊疗手册》[6]对2组患者治疗过程中不良反应发生情况进行评估：药物使用后产生不良反应的时间合理，符合该药已知不良反应类型；减少药物剂量或停止使用该药物后不良反应减轻或消失；再次使用可疑药物后患者又出现相同不良反应，非联合用药、结核病及基础疾病进展所致。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析，计量资料呈正态分布，用±s表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者基线资料比较 2组患者性别、年龄、病程、受累肺野、肺结核类型资料比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 2组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between 2 groups

2.2 2组痰菌阴转率比较 治疗2个月，研究组痰菌阴转率为70.97%，与对照组的48.28%比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月，研究组痰菌阴转率为80.65%，大于对照组的55.17%（P＜0.05）。见表2。

2.3 2组病灶吸收情况比较 研究组病灶吸收有效率为80.65%，对照组为55.17%，研究组病灶吸收有效率大于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 2组空洞变化情况比较 研究组空洞变化有效率为77.78%，对照组为56.25%，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

2.5 2组不良反应比较 2组均有患者发生恶心呕吐、嗜睡、肝功能损伤等不良反应，此外研究组2例患者发生贫血，但程度均较轻，经相应处理后所有症状均改善。2组总不良反应发生率差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表5。

表5 2组不良反应比较[例（%）]Table 5 Comparison of adverse reactions between 2 groups[cases(%)]

3 讨 论

结核病是结核杆菌感染引起的慢性传染病，最常见受累器官为肺[7-8]。早期结核病无有效药物治疗，病死率极高，随着医学和制药技术的发展，多种抗结核药物被研发且广泛应用于临床，使得结核病得到了较好控制。然而结核分枝杆菌对抗结核药物的耐药性也越来越强，多种抗结核药物对耐药性结核分枝杆菌已无明显抑制作用[9-11]。而新型抗结核药物研究暂无明显进展，故而改变临床治疗方案尤为重要。

本研究采用利奈唑胺联合方案治疗耐多药结核病患者，结果显示治疗6个月时研究组痰菌阴转率和病灶吸收有效率分别为80.65%、80.65%，均大于对照组的55.17%、55.17%，表明含利奈唑胺联合方案治疗耐多药结核病效果较好，能够促进痰菌阴转和病灶吸收，利于患者恢复。杨铭等[16]研究分析10例采用含利奈唑胺方案治疗的患者资料，显示8例患者治疗后病灶吸收好转，亦证实了利奈唑胺对耐药结核病患者肺部病灶吸收的有效性。肺结核空洞产生是结核病灶内数量较多的结核菌抗原刺激机体产生免疫反应，进而引起干酪样坏死、液化、破溃，以致结核杆菌播散至气管，形成空洞，而利奈唑胺对结核杆菌抑制作用较强，有效减少结核杆菌数量，但本研究结果中研究组空洞变化有效率与对照组无显著差异，可能与样本量较小有关。对2组不良反应进行比较，显示研究组不良反应发生率与对照组无显著差异，但是研究组有3例患者发生血小板减少，2例发生贫血，而对照组没有，可能因为对于须长期治疗的患者而言，利奈唑胺会造成骨髓抑制，进而引起血液系统毒性，包括血小板减少、贫血等，但程度均较轻，经对症治疗后，患者相关不良反应均好转。

综上所述，对耐多药结核病患者采用利奈唑胺联合方案治疗，能够较好改善患者免疫功能，减轻炎症反应，提高痰菌阴转率和病灶吸收有效率，但对于须长期治疗患者，容易引起血小板减少、贫血等不良反应，故而临床使用含利奈唑胺联合方案治疗耐多药结核病患者时，应定期进行血常规检查。