慢性心力衰竭利尿剂联合应用的临床疗效探讨

李利芳 张栗 沈丽英 程震锋*

慢性心力衰竭是心血管疾病的常见并发症，是急慢性心肌损伤的常见结局。CHF治疗中，利尿剂始终有着不可替代的作用。但长期使用利尿剂导致部分患者对利尿剂的反应性减弱，进而发展成为利尿剂抵抗，此现象在临床普遍存在。本文旨在探讨联合利尿剂应用对利尿剂反应性的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年6月至2017年12月本院符合纳入标准的慢性心力衰竭患者78例，男49例，女29例，年龄37～79岁，平均年龄（67.93±14.28）岁。其中冠心病22例，心肌病16例，高血压18例，风湿性心脏病4例，慢性肺源性心脏病7例，先天性心脏病 3例，其他8例。纳入标准：（1）年龄＜80岁；（2）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，90d内有反复心力衰竭发作住院治疗史。排除标准：（1）肾功能肌酐（Cr）＞451μmol/L；（2）肝硬化、肝功能衰竭患者；（3）90d内有外科手术史；（4）90d内有心肌梗塞、癫痫或脑卒中病史。（5）住院时间＞14d。

1.2 方法 所有患者签署知情同意书，根据心功能分级采用分层随机法分为常规组与联合组。常规组：按照袢利尿剂总量计算［1］，给予日常口服袢利尿剂总量的1倍（静脉&口服）治疗。联合组：按照袢利尿剂总量计算，予等量日常口服利尿剂（静脉&口服）+氢氯噻嗪25mg（口服，1次/d）+乙酰唑胺250mg（口服，3次/d）治疗。两组患者除利尿剂外，其余治疗方案均参照2017AHA心力衰竭指南执行。观察两组患者半年内利尿剂抵抗发生率、60d再入院率及其他生化指标的差异。

1.3 观察指标 所有入组患者入院当天测定体重及体重指数（BMI），血压（BP），心率（HR），血电解质，血肌酐（Cr），血清B型钠尿肽（BNP），心脏彩超测定左室射血分数（LVEF）等指标。入院后监测体重，24h尿量等指标。住院治疗1周后复查BNP，LVEF等指标。根据利尿剂反应性及利尿剂抵抗的定义［2-4］，观察住院期间两组患者相关指标，其中主要观察指标：半年内利尿剂抵抗发生率；60d再入院率。次要观察指标：肾功能指标变化（Cr或eGFR）；体重指标（Weight Change）变化。

1.4 统计学方法 采用SPSS15.0统计软件。计量资料以（±s）表示，用t检验；计数资料以χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者基线指标差异无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。治疗后，联合组住院期间日均利尿剂总量明显少于常规组（P＜0.05），且入院第4天与入院当天体重差（ΔKg）联合组明显下降（-0.50±1.15 vs -1.17±1.47）。治疗后1周复查心脏彩超提示两组LVEF并无明显差别，但BNP好转在利尿剂联合组更为明显。且两组患者60d内再入院率利尿剂常规组明显多于利尿剂联合组（P＜0.05），随访6个月发现利尿剂常规组发生利尿剂抵抗的人数明显高于利尿剂联合组（P＜0.05）。虽然两组患者治疗后肾功能有一定下降，但两组间并无明显差异，两组间血电解质包括血钾等指标亦无明显差异。住院治疗期间常规组与联合组发生低钾人数分别12例与10例，两组间差异无统计学意义。（见表2）。

表1 患者一般情况及入院时监测指标（±s）

表1 患者一般情况及入院时监测指标（±s）

常规组（n=42） 联合组（n=36） P值年龄（岁） 64.63±13.89 68.94±13.14 0.29性别（男） 28 21 0.45收缩压（mmHg） 101.88±12.34 106.81±10.96 0.07舒张压（mmHg） 60.07±10.19 64.08±8.27 0.06入院时体重（Kg） 57.59±13.23 61.38±13.29 0.21入院时LVEF（%） 36.93±7.44 40.19±7.53 0.06入院时BNP（pg/ml） 1740.64±1175.71 1607.36±1034.15 0.60入院时血钾（mmol/l） 3.52±0.61 3.61±0.58 0.55入院时血清肌酐（Cr umol/l） 116.81±56.79 126.83±46.99 0.41

表2 患者治疗后检测指标及利尿剂用量情况（±s）

表2 患者治疗后检测指标及利尿剂用量情况（±s）

常规组（n=42）联合组（n=36） P值入院第4天体重（Kg） 56.14±13.44 59.03±11.79 0.33与入院第1天体重差（ΔKg） -0.50±1.15 -1.17±1.47 0.03治疗1周后BNP（pg/ml） 932.29±531.76 671.08±354.52 0.02 ΔBNP（pg/ml） 832.07±254.82 980.36±326.77 0.03治疗1周后LVEF（%） 39.93±6.49 42.28±6.23 0.11治疗期间平均血钾（mmol/l） 3.60±0.58 3.52±0.53 0.52治疗1周后血清肌酐（Cr umol/l） 120.52±48.02 128.89±46.18 0.44治疗后收缩压（mmHg） 100.21±12.03 105.31±12.10 0.07治疗后舒张压（mmHg） 59.74±9.62 63.31±8.76 0.09住院期间日均口服利尿剂（mg） 24.29±12.75 21.11±11.25 0.26住院期间日均静脉利尿剂（mg） 31.62±15.13 29.17±14.22 0.31住院期间日均利尿剂总量（mg） 38.21±11.84 32.08±12.21 0.02 60d再入院次数（n） 23 12 0.04 6个月内利尿剂抵抗人数（n） 16 6 0.03

3 讨论

利尿剂可以减轻或消除水肿，在心力衰竭治疗中起重要作用。由于较多晚期心力衰竭患者出现利尿剂抵抗，导致利尿效果差，心力衰竭得不到有效缓解，加大袢利尿剂可能进一步导致电解质紊乱、低血压等副作用，故应寻找联合利尿的方法改善这一难题［3］。袢利尿剂主要作用于髓袢升支粗段髓质部，抑制Na+-K+-2Cl-同向转运系统，增加尿钠排泄可达钠滤过负荷的20%～25%。钠盐在远端肾单位的吸收主要由钠氯共同转运体（NCC）和氯离子转运体（PDS）共同介导［4］。PDS主要分布在远曲小管远端、集合管及皮质集合管的闰细胞顶膜（管腔膜）［5］，NCC则主要分布于远曲小管顶膜，共同抑制PDS和NCC的表达将有助于钠盐的排出。

Alshahrani S等也报道抑制PDS可提高噻嗪类利尿剂的利尿效果［6］。在动物实验中也证明应用PDS抑制剂可提高呋塞米的利尿效果［7］。本资料结果提示，联合组住院期间日均利尿剂使用总量明显少于常规组用量，体重差值及BNP下降程度均较常规组明显，这也证实了这一观点。本资料中两组虽然予以利尿等治疗后，肾功能指标有一定程度的升高，但两组比较并无明显差异，且两组在住院治疗期间低钾血症发生率并无明显差异，提示利尿剂的联合应用不但能改善利尿效果，且对于利尿剂所致的低钾血症及低血压等相关副作用并未见明显增加。因此袢利尿剂联合噻嗪类及碳酸酐酶抑制剂的应用可不同程度的改善晚期心力衰竭患者的利尿效果，同时不增加利尿剂相关副作用的风险。

引起利尿剂抵抗的因素除晚期心力衰竭患者对袢利尿剂的作用有着不同程度的减弱，同时还与 阈药物、制动现象、利钠反应减弱或消失、利尿后钠潴留或反跳、非甾体类抗炎药、高盐饮食、低钠血症、低蛋白血症、肾功能受损等因相关，因此除非临床必需，尽量避免利尿剂与上述药物同时使用一定程度上也能改善利尿剂抵抗的发生率。