胰腺实性假乳头状瘤45例临床分析

张俊昶 胡矩强 顾小晖 刘新江 庞志刚

胰腺实性假乳头状瘤（SPN）是一种罕见的胰腺外分泌肿瘤，曾经使用过多个名称，包括实性-假乳头状肿瘤、实性-囊性肿瘤、囊性上皮肿瘤和乳头状-囊性肿瘤，直到世界卫生组织（WHO）在2010年指定并重新分类为SPN。Frantz 于1959年首先报道，因此也称Frantz 瘤[1]。自从被WHO 的分级文献中引入以来，胰腺实性假乳头状瘤的发病率逐渐上升，本研究收集45 例病理学确诊为SPN的病例，并结合近期文献来讨论其病理形态特点、免疫表型、鉴别诊断及预后等，以期提高对本类病变的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料来源 收集我院2015～2017年诊断的胰腺实性假乳头状瘤共45 例，患者多因体检发现胰腺占位就诊，少数患者出现腹部包块、腹痛等症状。其中男8 例，女37 例，男女比例约为1∶4.6，年龄8～60 岁，平均33.4 岁，中位年龄32 岁。15 例肿瘤见于胰头部或胰头体部，1 例见于胰腺钩突部，其他29 例肿瘤见于胰腺体尾部。所有病例均行手术切除或姑息性减瘤手术，随访8～43 个月，无失访病例，均具备完整的临床及病理资料，均行免疫组化染色确诊为SPN，所有病例均行手术切除或姑息性减瘤手术，其中2 例出现肿瘤复发并带瘤生存，其余病例未见明显复发及转移。

1.2 方法 所有标本经常规HE 染色并选择形态规则蜡块，全部或部分行免疫组化染色检查(β-Catenin、Vimentin、Syn、insulin、ACT、AAT、CD10、PR、CD56、CgA、CK)，一抗以及二抗均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。实验用已知阳性片作阳性对照，用PBS 代替一抗作阴性对照，应用枸橼酸缓冲液高温高压修复切片抗原性；染色按说明书进行。

2 结果

2.1 大体检查 肿瘤多为单发的巨大、圆形肿物，直径0.4～15.0cm，平均5.56cm，多数有包膜包被，与周围组织分界清楚。本研究中43 例肿瘤根治性切除病例，男8 例，女35 例，男性的瘤体大小较女性的差异无统计学意义（P=0.535）

2.2 镜下检查及病理诊断 切面可见淡棕色或黄色的实性区及出血，见图1a，坏死的囊性区、实性区和囊性区比例差异较大，部分病例几乎全部表现为出血囊性变。肿瘤质地较软，肿瘤壁可见钙化。SPN生长方式较为多样，以实性区、假乳头状区及假囊状结构为特征性表现，三种结构比例不同。实性区由形态一致的粘附性差的肿瘤细胞组成，无明显异性，呈圆形或卵圆形，其间质常有不同程度的透明变、粘液变，可见小团泡沫样胞质的肿瘤细胞。假乳头状区是特征性的组织学结构，见图1b，远离血管的粘附性差的肿瘤细胞蜕变脱落，使得小血管周围的细胞围绕小血管形成假乳头状排列，细胞形态单一，呈复层或单层排列，具有嗜酸性或透明的空泡状胞质。囊性区常为灶状坏死、小灶钙化以及纤维化伴玻璃样变，见图1a，并可见异物巨细胞反应和胆固醇样结晶，肿瘤间质的出血坏死及黏液样变性同样是其特征性改变。其中7 例可见胰腺实质浸润，2 例可见神经侵犯。

2.3 免疫表型 免疫组化结果显示β-连环蛋白（β-Catenin）、波形蛋白（Vimentin）均为阳性（45/45，42/42），突触素（Syn）阳性率81.0%（34/42）、神经特异性烯醇化酶（NSE）阳性率83.3%（10/12）、胰岛素受体（insulin）和抗糜蛋白酶（ACT）均为阳性（4/4）、抗胰蛋白酶（AAT）阳性率90.9%（10/11）、白细胞分化抗原10（CD10）阳性率81.8%（36/44）、孕激素受体（PR）阳性率84.6%（22/26）、白细胞分化抗原56（CD56）阳性率92.0%（23/25）、嗜铬素A（CgA）阳性率10.0%（4/40）、细胞角蛋白（CK）阳性率55.2%（16/29）。

图1 镜下表现及免疫表型

3 讨论

SPN 是一种少见的具有恶性潜能的胰腺外分泌肿瘤，由Frantz 于1959年首先报道，曾使用过多个名称，WHO 在2010年指定并重新分类为SPN。SPN 占所有原发性胰腺肿瘤的1%，占所有胰腺囊性肿瘤的3%，临床超过1/3 的患者无症状，最常见的临床特征是可触及的腹部包块，肿瘤较大者可出现腹痛、腹胀等症状[2,3]。大部分病例见于年轻女性，有学者报道男性患者肿瘤具有瘤体较小、实性多见、出血少的特点。本研究中男性患者瘤体大小与女性患者的差异无统计学意义（P=0.535）。WHO推荐以核β-Catenin、Vimentin、CD10、CgA 等作为SPN 的核心免疫组化抗体，本研究发现SPN 组织中Vimentin、β-Catenin 和ACT 几乎100%阳性，AAT、CD56 和角蛋白(AE1/AE3)部分阳性，Syn 阳性率为81.0%，CgA 阳性率较低，PR 常为阳性或局灶性阳性。如肿瘤CD10 表达阳性，胞质和胞核β-Catenin阳性以及胞膜上E-cadherin 表达缺失而在胞核内持续表达，则可能就是SPN。SPN 通过100%灵敏度和100%特异性鉴定存在CTNNB1 突变和不存在KRAS，GNAS 或RNF43 突变或18 号染色体杂合性缺失，当诊断困难时，可以作为诊断思路的参考。

SPN 多表现为囊实性，诊断不难，但需要与其他囊性或囊实性肿瘤相鉴别。现归纳诊断流程如下：①根据流行病学特点进行诊断：SPN 多发于年轻女性，较少见，预后良好，是一种低度恶性肿瘤，临床超过1/3 的患者无症状，肿瘤较大者可出现腹痛、腹胀等症状[3]。②根据影像学表现来进行诊断：超声、CT 及MRI 可见囊实性肿块，囊性或实性为主，也可两者相仿，少数瘤体内有出血灶，也可见钙化灶。增强CT 扫描可见实性结构呈渐进性的轻度强化，较正常胰腺实质密度低，囊性部分无强化[4,5]。③根据病理学结果进行诊断：病理检查可见典型的假乳头状结构，免疫组化可见核β-Catenin、Vimentin、AAT、ACT、CD10 阳性率高。与其他胰腺囊性肿物鉴别：①胰腺神经内分泌肿瘤：二者镜下表现相似，多依赖免疫组化鉴别，多表达CgA，Vimentin、核β-Catenin 多阴性；②胰腺浆液性囊腺瘤：为浆液性肿瘤，仅具有微小恶性潜能，镜下可有蜂窝状外观，表现为许多小的、分裂的囊肿，也可表现为大囊性的肿瘤，来源于上皮，多CK 阳性而Vimentin 阴性；③胰腺腺泡细胞癌：SPN 可有类似此病变的腺泡样的镜下表现，可通过免疫组化鉴别，此类疾病多CK阳性而Vimentin 阴性；④其他良性囊性病变及淋巴上皮囊肿：此类病变临床更加少见，多来源于发育不全的内衬的鳞状上皮细胞与淋巴细胞，无发育异常及恶性潜能。

目前，无论儿童还是成人SPN 患者，首选治疗方法是手术切除[6]，由于这些是低度恶性肿瘤，特别是被纤维囊所包围，故有学者主张对病变进行简单的去核[4]。尽管如此，腹腔镜胰十二指肠切除术和远端胰腺切除术仍是最常用的手术[7]。具体术式、切除范围主要根据肿瘤的生长部位、大小、手术次数及术中对良、恶性的判断（有无浸润生长、包膜是否完整、有无远处转移）而定。有文献报道术中冷冻病理检查误诊率约为12.2%，但无误诊为胰腺癌的病例，所以病理可作为术中鉴别SPN 与胰腺癌并确定手术方式的常规手段[8]。本研究45 例行手术治疗的患者经过8～43 个月随访，2 例肿瘤复发带瘤生存，余患者均未见复发。

目前的研究证实了SPN 在女性人群中高发，同时尽管SPN 很少见，但它是目前40 岁以下女性胰腺切除患者中最常见的病理学表现，有特殊的免疫组化表型。绝大多数患者经手术治疗后均有更好的预后，同时手术前已有转移、邻近器官或血管的侵袭、大块肿块（直径≥13cm）、年轻患者、肿瘤破裂和切除不足都是肿瘤的复发因素。但是，由于复发很少，因此无法确定与复发相关的风险因素。因此，有恶性潜能的患者需要密切随访，复发患者需要积极管理，如果进行积极的手术切除或介入治疗（如肝脏转移灶射频消融手术），即使复发，患者也能获得较好的预后。