无创血清学指数预测改良三明治法联合套扎治疗Le，g型食管胃静脉曲张术后复发及再出血的价值

林海 马士兰 张健

肝硬化患者多有不同程度的食管胃静脉曲张（esophagogastric varices,EGV）。无静脉曲张者或小的曲张静脉患者每年也以8%的速度出现静脉曲张或发展成大的静脉曲张[1]。EGV 内镜下分型有SARIN、S 分型、日本分型、欧洲分型和LDRf 分型等，其中LDRf 分型是目前我国推荐的分型方法，不仅可以在内镜下对EGV 进行分型、分级，而且可以指导临床医师选择合理的内镜下治疗方法[2]。对LDRf 分型中食管和胃静脉曲张相通型（Le,g 型）采用内镜下胃静脉曲张硬化栓塞联合食管静脉曲张套扎治疗具有一定的优势[3～5]。但因内镜治疗无法根除门静脉高压，因此部分患者术后仍存在曲张静脉复发及再出血的风险，需定期复查胃镜以及时发现曲张静脉并行内镜下治疗。但由于胃镜检查不适，患者依从性较差[6]，因此探讨基于血清学指标的无创模型对筛选内镜治疗术后EGV 曲张复发及再出血的高危患者具有重要的临床意义。APRI （AST/血小板）、AAR （AST/ALT）、FIB-4 (年龄×AST)/(血小板×ALT1/2)及RPR=（RDW/PLT 计数）为评估肝纤维的血清学指标，并有研究指出其与肝硬化患者静脉曲张的发生发展具有一定的相关性[7,8]。本研究通过比较其在EGV 内镜治疗术后患者之间的差异，以探讨其预测EGV 内镜治疗术后曲张静脉复发风险的临床价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象 收集2016年1月～2018年9月于我院住院并行内镜下改良三明治法同步联合套扎治疗的肝硬化合并Le，g 型EGV 患者60 例，其中男38 例，女22 例；年龄37～69 岁,平均（51.65±7.89）岁；肝脏原发疾病：慢性乙肝后肝硬化36 例，慢性丙肝后肝硬化5 例，酒精性肝硬化14 例，其他（如原发性胆汁性肝硬化及不明原因肝硬化）5 例。根据肝脏Child-Pugh 分级分为A 级30 例，B 级25例，C 级5 例。纳入标准：意识清晰并知情同意； 1 周内未使用过影响机体凝血机制、ALT、AST、血小板(blood platelet，PLT)水平的药物等。排除标准：既往有脾切除、经颈静脉肝内门体分流术、合并原发性肝癌、大量腹水等影响FS 检查者等。根据胃镜复查结果分为有EGV 复发再出血组38 例和无EGV 复发再出血组22 例。两组患者基线资料，如年龄、性别、原发肝脏疾病及肝脏储备功能（Child-Pugh 分级）等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者均于出血平稳后48h 行电子胃镜检查，根据2016年肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南相关诊断标准进行曲张静脉分型及分级[1]。对确诊为Le，g 型患者行内镜下改良三明治法联合套扎治疗，即聚桂醇、组织胶、聚桂醇的三明治夹心法注射GV，对于合并明显EV 者则同步行套扎治疗。术后给予禁食、抑酸、预防感染及生长抑素类似物治疗。患者内镜治疗术后3 个月入院复查胃镜、血常规及肝功能。

1.3 胃镜复查 术后3 个月行胃镜复查，根据胃镜复查结果分为有曲张静脉复发再出血组和无静脉曲张复发再出血组。疗效判定标准：EGV 改善标准：显效为曲张静脉消失；有效为曲张静脉变直或较前明显瘪塌；无效为曲张静脉无明显改变。再出血标准：复查胃镜下仍可见EGV，红色征阳性或胃底残留鲜血或咖啡样液体，但无明显排胶改变及溃疡糜烂[1～3]。

1.4 血常规、肝功能化验 在行电子胃镜检查当天采集患者清晨空腹外周静脉血检测肝功能生物化学指标、血常规。采用强生Vitros350 全自动干式化学分析仪检测肝功能。采用SysmexXS-800i 全自动血液分析仪自动检测血常规，包括白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)、PLT 等。

1.5 APRI 及AAR 计算 APRI=（AST/AST 正常值上限）/PLT 计数（109/L）×10，AAR=AST/ALT，FIB-4=（年龄×AST）/（PLT 计数×ALT1/2），RPR=RDW(%)/PLT 计数[4～9]。比较两组APRI、AAR、FIB-4 及RPR 的差异。

1.6 统计学方法 资料采用SPSS 16.0 统计软件分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用两独立样本t检验，绘制有统计学意义的变量的特征曲线(ROC)，计算曲线下面积、敏感性、特异性，并确定最佳界值，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者APRI、AAR、FIB-4、RPR 比较 EGV复发及再出血组患者APRI、AAR、FIB-4、RPR 均较无EGV 复发再出血组患者高，两组APRI、FIB-4、RPR 比较差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者APRI、AAR、FIB-4、RPR 比较（±s）

表1 两组患者APRI、AAR、FIB-4、RPR 比较（±s）

组别 例数 APRI AAR FIB-4 RPR EGV 复发再出血组 38 3.33±0.51 1.28±0.25 8.36±0.92 0.38±0.17无EGV 复发再出血组 22 2.37±0.57 1.15±0.27 5.80±1.34 0.23±0.11 t 6.637 1.841 8.739 3.527 P 0.000 0.071 0.000 0.001

2.2 APRI、FIB-4、RPR 评估Le，g 型EGV 内镜治疗术后复发及再出血的价值 APRI、FIB-4、RPR对预测EGV 行改良三明治法治疗术后EGV 复发及再出血均有一定准确性、灵敏度及特异度，见表2。FIB-4 预测能力高于APRI 及RPR，见图1。

表2 APRI、FIB-4、RPR 预测Le，g 型EGV 内镜治疗术后复发及再出血价值

图1 APRI、FIB-4、RPR 预测Le，g 型EGV 内镜治疗术后复发及再出血的ROC 曲线

3 讨论

Le，g 型EGV 的血流方向为自贲门胃底流向食管，因此需要先对GV 行硬化栓塞术，再对EV 行套扎或硬化治疗，否则如果单纯处理EV 会导致GV压力进一步增加，甚至诱发大出血的可能[1，3]。既往研究证实采用改良三明治法（聚桂醇夹心组织胶）联合套扎治疗在提高Le，g 型EGV 内镜下治疗效果方面具有一定的优势。但由于内镜下治疗无法从根本上解除门静脉高压，甚至会导致门静脉压力在短期内较前上升，因此部分患者仍存在术后再出血及曲张静脉复发的可能，需定期复查并评估曲张静脉复发及再出血的风险，对再出血风险较高的患者及时行内镜下再次治疗[10]。曲张静脉的大小是预测再出血最重要的预测因子，一般曲张静脉直径越粗，出血风险越高。胃镜检查是判断曲张静脉大小的金标准，但由于胃镜检查的不适感及存在诱发曲张静脉破裂出血的可能，且检查费用较高，患者依从性往往较差。因此探寻基于影像学及血清学的无创评估指标对预测和筛选曲张静脉复发及再出血的高危患者具有重要意义。

既往有报道红细胞体积分布宽度(red cell volume distributionwidth，RDW)、凝血时间、血清白蛋白(albumin) 、血小板计数等单项化验指标均与肝硬化患者食管静脉曲张的出现存在一定的相关性，但均存在影响因素较多、诊断标准不统一、研究结论不一致等问题[6，9]。组合不同化验指标，尤其是肝纤维的血清学诊断指标，从而构建的无创诊断模型，具有数据准确、易重复、检测费用低的优势，并且可以有效降低影像学检查的判读误差。因此，无创血清学检测成为评估食管胃静脉曲张的研究热点，但其对曲张静脉内镜治疗术后复发及再出血的预测效果尚不明确[8，11]。

APRI 是临床中应用较多的无创评估肝纤维化程度的血清学指标，为Wai 等[12]于2003年首次提出。APRI 指标有助于鉴定慢性丙型肝炎患者是否存在纤维化及肝硬化。APRI 通过将AST 和血小板计数结合起来，比单一化验指标具有更好的诊断意义，而且检测APRI 值亦可以辅助判断慢性乙肝患者的病理学诊断及病情发展，但关于APRI 值对EGV 患者内镜下治疗后曲张静脉复发或再出血预测价值的研究较少。在本研究中APRI 评估内镜下治疗术后EGV 复发或再出血风险的AUC 为0.800，提示具有较好的预测价值。与Gao 等[11]报道的APRI 值随着食管静脉曲张程度增加而逐渐增大，并对预测肝硬化合并重度EV 的诊断价值相一致。凤辉等[8]研究认为APRI 是唯一可以预测肝硬化合并重度食管静脉曲张的无创血清学模型。提示EGV 内镜治疗术后检测APRI 或许对评估和筛选曲张静脉复发的高危人群具有一定的价值。

AAR 值对慢性丙肝肝纤维化的诊断具有一定的价值，但同既往报道一致，本研究中未发现两组患者的AAR 差异有统计学意义，分析可能与AAR为单纯ALT 与AST 比值，而影响肝硬化患者转氨酶水平的因素相对较多有关[9]。FIB-4 在HCV 肝纤维化患者中具有较好的诊断价值，可以使71%的患者不必行肝活检。本研究发现FIB-4 判断EGV复发及再出血风险的特异性均较高，提示其在排除诊断方面具有一定的价值。RPR 为红细胞体积分布宽度与血小板计数比值，既往研究发现其对预测酒精性肝硬化伴食管静脉曲张及其严重程度具有一定参考价值，曲线下面积为0.902，可作为非侵入性评估方法[13]。本研究中RPR 判断EGV 内镜治疗术后复发和再出血风险的AUC 为0.741，考虑与本研究中病例多为乙肝肝硬化患者相关。今后需要针对不同病因肝硬化合并EGV 患者进行深入研究。

综上所述，通过对上述无创血清学指标的检测有助于临床医师选择Le，g 型EGV 患者行改良三明治法联合套扎治疗术后EGV 复发高危患者并及时行胃镜复查及内镜下治疗，但今后需多中心的大样本的临床研究进一步证实。