尿酸和C反应蛋白与腹膜透析患者颈动脉硬化的关系*

詹俊琳， 王泽彬， 梁剑波， 江丽屏

广州医科大学附属第二医院 1儿科， 2肾内科(广东广州 510260)

在慢性肾脏病(CKD)及终末期肾脏病(ESRD)患者中，血管硬化非常普遍，大血管损伤是心血管并发症发生的重要原因，并且是CKD和ESRD患者死亡的首要原因[1-2]。造成动脉硬化的因素有很多，广泛的动脉钙化是其中最主要的因素[3-4]，动脉硬化是心血管事件死亡重要的预测因子[5]。在CKD及ESRD患者，血管钙化非常普遍，其中大约有35%的患者还合并了瓣膜钙化[6]。有报道[7]尿酸(UA)升高能够明显增加亚临床型冠脉综合征患者瓣膜钙化的风险，在CKD患者中心血管事件发生有关。在长期进行血液透析患者中[8]，C反应蛋白(CRP)升高与血透患者动脉内膜及中膜钙化显著相关。我们的前期一项研究[9]纳入了40例腹膜透析患者，观察不同浓度的腹膜透析液对颈动脉钙化的影响，结果发现低钙腹膜透析液能够通过减少患者体内的前炎症因子fetuin-A浓度而减缓颈动脉钙化的发生，fetuin-A浓度升高是颈动脉硬化的重要危险因素，而CRP是体内重要的炎症因子，有可能在腹膜透析患者颈动脉钙化的发生发展中起到一定的作用。在血液透析患者中，UA刺激患者体内微炎症的发生，导致CRP升高[10]，但UA在腹膜透析患者中与CRP的关系，及两者在腹膜透析患者血管钙化的关系未见相关报道。本研究通过对本中心稳定进行腹膜透析的ESRD患者颈总动脉内中膜厚度(cIMT)超声检测，探讨UA及CRP在尿毒症患者颈动脉钙化发生的关系及作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年9月至2017年9月在本腹膜透析中心行腹膜透析(腹透时间≥3个月)的ESRD患者120例，其中男61例，女59例，年龄(56.05±12.51)岁。原发病为糖尿病肾病32例，良性肾小动脉硬化性肾病33例，慢性肾小球肾炎43例，慢性间质性肾炎6例，原因不明6例。排除标准：明显感染、恶性肿瘤、慢性肝病、慢性阻塞性肺疾病、慢性风湿性心脏病和先天性心脏病，年龄18岁以下或70岁以上。所有的患者均接受连续不卧床腹膜透析(CAPD)的治疗，其中活性维生素D、钙磷结合剂及钙剂使用情况基本类似，所有入组的患者均通过Kt/V评估透析充分性，保证充分透析。

1.2 实验室检查 所有患者入组后均在早晨空腹抽取前臂静脉血检测血清UA、CRP、白蛋白(Alb)、全段甲状旁腺素(iPTH)、钙(Ca)、磷(P)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)，采用免疫酶联吸附法(ELISA)测定(上海朗顿生物公司)。

1.3 cIMT检测及分组 颈总动脉彩超固定由本院一位超声科医师进行，并不清楚患者的病情。以cIMT增厚判断颈动脉钙化的形成，测量时患者取仰卧位，探头置于颈前部气管外侧，观察双侧颈总动脉及其分支、颈总动脉分叉的横轴及纵轴实时二维图像，分别测量双侧距离分叉处0.5、1及2 cm的颈总动脉中膜厚度，每值测量3次，取平均值[11]。cIMT增厚的定义：颈总动脉≥1.0 mm，或分叉处>1.0 mm。粥样斑块定义：突向管腔的局灶性动脉壁增厚必须在纵轴和横轴图像的同一部位见到，其厚度超过相邻区域的至少50%，回声不均匀或明显增厚。根据患者是否存在颈动脉钙化将120例腹膜透析患者分成cIMT增厚组及非cIMT增厚组。

2 结果

2.1 入组患者的基本资料 入组的120例腹膜透析患者，根据颈动脉彩超的结果，73例(60.84%)分入颈动脉硬化组(cIMT增厚组)；47例(39.16%)分入无颈动脉硬化组(非cIMT增厚组)。cIMT增厚组患者血UA浓度及CRP浓度均明显高于非cIMT增厚组(P<0.05)，cIMT增厚组的Ca2+浓度及LDL水平也均高于非cIMT增厚组患者(P=0.002)。见表1。

项目cIMT增厚组(n=73)非cIMT增厚组(n=47)P值年龄(岁)55.72±12.4756.38±12.340.800性别(例)0.201 男 4021 女3326糖尿病(例)17150.299UA(μmol/L)449.69±62.90326.03±38.230.000CRP(mg/L)3.99±0.323.50±0.190.000iPTH(pg/L)27.27±14.7928.03±17.450.812Ca(mmol/L)2.26±0.222.15±0.330.046P(mmol/L)1.96±0.311.79±0.370.369TC(mmol/L)4.65±1.555.24±1.760.081TG(mmol/L)1.65±0.561.81±0.550.165HDL(mmol/L)0.93±0.300.92±0.200.810LDL(mmol/L)3.35±1.144.08±1.220.002

2.2 cIMT相关因素分析 根据多元逐步回归分析，将有统计学差异的指标(UA、CRP、LDL)及与颈动脉钙化形成的相关因素(BMI、iPTH、Ca、P、TC、HDL)采用向前法逐步选择自变量，经混杂因素调整后，显示cIMT与UA、CRP和Ca呈正相关。见表2。

表2 ESRD患者颈动脉钙化与相关事件的多元回归分析

2.3 UA与CRP的相关分析 直线回归分析结果显示，UA与CRP呈正相关，决定系数R2为0.698，回归系数为0.003，F=27.233，P<0.01。见图1。

图1 UA与CRP直线回归分析

3 讨论

最近的研究发现冠状动脉钙化与动脉中膜厚度(IMT)明显相关，即使是轻度的冠脉钙化也能够通过IMT反映[12]。cIMT因为其易操作性及可靠性而逐渐被临床广泛采用，已经有研究证明cIMT能够发现亚临床型的动脉粥样硬化[13]，而且，在ESRD患者中，cIMT已经被证实是这些患者心血管疾病及死亡风险的强烈预测因子。本研究发现cIMT增加的腹膜透析患者血清的UA、CRP及Ca2+浓度显著高于无cIMT增厚的患者，多元逐步回归分析显示，UA、CRP及Ca与颈动脉钙化的程度呈正相关。目前已有大量的实验证实了血Ca升高是引起尿毒症患者血管、组织异位钙化的重要原因，在尿毒症高钙血症的患者容易出现钙化防御现象，大量的钙质沉积于血管，导致组织缺血缺氧，最终走向坏死，Nigwekar[14]发现合并钙化防御的尿毒症患者6个月内的病死率和12个月内的病死率分别高达30%和50%。因此KDIGO在2017年的肾性骨营养不良治疗指南也将预防高钙血症作为重要的治疗目标[15]，本研究也证实了血Ca升高是腹膜透析患者动脉钙化的危险因素。

UA是人体内嘌呤核苷酸的代谢产物，正常情况下通过肾脏排泄[16]，在CKD患者及ESRD患者，由于肾功能受损，高尿酸血症非常普遍。Kim等[17]调查了4 188名健康社区人群，结果发现高尿酸血症与冠状动脉钙化的形成密切相关，血UA的水平是冠状动脉钙化发生发展的一个独立的预测因子；而另一项研究[18]证实在无症状冠状动脉疾病患者中，UA通过影响代谢相关因子(2型糖尿病、TC和肌酐)、前炎症因子(CRP)、左室射血分数等因素促进冠状动脉钙化的发生，当血UA水平升高超过35.9 mmol/L，是这些发生冠状动脉钙化的强烈预测因子。在腹膜透析患者，高尿酸血症也可能通过各种相关因素从而促进腹膜透析患者颈动脉钙化的发生发展。尿毒症患者体内存在微炎症状态，在长期进行血液透析患者中[18]，CRP升高与血透患者动脉内膜及中膜钙化显著相关。我们既往的研究[9]发现，腹膜透析患者体内的微炎症因子能够促进腹膜透析患者颈动脉硬化的发生。CRP也是腹膜透析患者体内重要的炎症因子，本研究中cIMT增厚组患者的血CRP浓度显著高于非增厚组，说明CRP在颈动脉硬化中具有一定的作用。最近的一项研究证明[19]在ESRD患者中，血浆中CRP浓度与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)浓度呈显著正相关，TNF-α和MCP-1能够刺激血管内皮细胞从成纤维细胞表型转变成成骨细胞表型，显著增加了Ca2+沉积于血管壁，从而引起血管钙化。梁有峰等[20]在门诊就诊的普通患者中发现UA及CRP与颈动脉中膜厚度具有正相关性，可作为判断动脉粥样硬化的指标。本研究证实了UA及CRP是腹膜透析患者颈动脉硬化的危险因素。

直线回归分析显示，UA及CRP呈直线回归相关。目前关于高尿酸血症对于透析患者心脑血管事件的影响仍然存在争论，Gouri等[21]发现，UA水平降低是血透患者心血管事件高发的危险因子，Yang等[22]也在血液透析患者中发现血UA降低会增加这些患者的全因死亡及心血管事件的死亡率。但在腹膜透析的患者中，Xia等[23]最近的一项研究入组了985例腹膜透析患者，中位随访时间25.3个月，结果发现血UA升高是男性腹膜透析患者全因死亡及心血管事件死亡的独立风险因子。本研究发现UA能够刺激腹膜透析患者颈动脉钙化的发生，已有报道[24]UA升高能够导致组织缺氧，诱发活性氧簇(ROS)形成造成局部炎症反应，从而造成组织损伤；此外，UA刺激体外培养的脐静脉内皮细胞，能够显著增加CRP的表达，并且呈浓度及时间依赖，这与UA增加内皮细胞的ROS浓度有关[25]。我们认为，腹膜透析患者中也存在类似的机制，UA升高能够引发体内的微炎症状态，导致CRP升高，引发颈动脉钙化，导致心脑血管事件的高发。而血液透析患者，可能对UA及其下游产物的影响有异于腹膜透析，因此导致不同的结论。

本研究首次在腹膜透析患者中证实了UA与CRP是颈动脉硬化发生的危险因素，UA可能是通过刺激CRP产生而起作用。但本研究是横断面研究，需要进行前瞻性的试验加以证实，而且需进行腹膜透析患者更多的体外实验加以理论支持。