脊蛇祛湿胶囊治疗膝骨关节炎的临床疗效及对血清中炎症因子表达的影响*

李宇， 唐芳， 马武开， 姚血明， 陈琳英， 卢向阳， 兰维娅， 蒋总， 蔡鑫， 樊梅， 周静

1贵阳中医学院研究生院(贵州贵阳 550002)； 2 贵阳中医学院第二附属医院风湿免疫科(贵州贵阳 550003)

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是一种以关节软骨损害为主的慢性、退行性骨关节病，本病以中老年人多发，女性发病率较男性高[1]。KOA主要表现为膝关节疼痛及功能障碍，严重者可导致关节畸形甚至残疾，严重影响患者的生活质量，给家庭和社会带来了严重的经济负担[2]。近年来，伴随着我国人口老龄化现象的加剧，KOA的发病率也呈不断上升趋势[3]。目前KOA的治疗主要以非甾体抗炎药缓解疼痛症状为主，配合软骨保护剂以延缓关节软骨退变；但是长期使用非甾体抗炎药不良反应大，部分患者不能耐受，依从性较差。KOA归属于祖国医学的“膝痹”、“鹤膝风”等范畴。以中医药理论为基础，辨证论治指导下运用中药治疗KOA具有一定的优势，在临床实践中我们观察到大多数KOA存在“肾虚血瘀”证候。脊蛇祛湿胶囊是由我院风湿科长期用于治疗骨痹的临床经验方——金乌健骨方加工制作而来，已于2016年批准为我院院内制剂。该方对改善KOA患者关节疼痛、活动受限等具有良好临床疗效。但是中药治疗KOA的机制尚不能完全明确，有相关研究表明，炎症因子的水平与OA的发病及病情进展密切相关，炎症因子的释放可加速关节软骨的破坏[2]。因此，本研究拟观察脊蛇祛湿胶囊治疗肾虚血瘀型KOA的临床疗效及对血清炎症因子水平的影响，进一步探讨中医药治疗KOA的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年9月至2017年4月在贵阳中医学院第二附属医院风湿免疫科门诊就诊的KOA患者70例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组35例。观察组男12例，女23例；年龄47～65岁，平均(55.22±3.95)岁；病程6～81个月，平均(47.20±22.79)个月；单侧9例，双侧26例。对照组男15例，女20例；年龄49～64岁，平均(54.29±3.56)岁；病程5～82个月，平均(46.62±19.56)个月；单侧12例，双侧23例。两组患者从性别、年龄、病程和患病部位等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 纳入标准 (1)年龄40～70岁者。(2)西医诊断符合2010年中华医学会风湿病学分会制定的KOA诊断标准[4]。Kellgren-Lawrence放射诊断学分级为Ⅰ级及Ⅱ级者。(3)中医诊断：参考《中药新药临床研究指导原则》[5]拟定：主症：①膝部关节、筋骨疼痛；②关节肿胀，僵硬拘紧；③关节屈伸不利，动则痛剧；④关节压痛；次症：①腰膝酸软，头昏耳鸣；②膝部刺痛，固定不移，夜间痛甚；舌脉：舌质淡暗或有瘀斑、瘀点，苔少或无，脉细涩。具备两项主症、一项次症加舌脉即可诊断。(4)患者自愿加入本研究，并签署知情同意书。(5)未伴有其他影响治疗和检测指标的疾病。

1.2.2 排除标准 (1)合并有风湿性关节炎、痛风、急性膝关节创伤或其他关节炎者；(2)Kellgren-Lawrence放射诊断学分级为Ⅲ级及Ⅳ级者；(3)合并心脑血管、肝、肾以及造血系统等严重原发性疾病患者；(4)既往对本研究用药有过敏者；(5)不愿采用该治疗方案，未按要求服药治疗，资料不全或随访困难，影响疗效判断者。

1.3 研究方法

1.3.1 治疗方法 对照组予盐酸氨基葡萄糖胶囊(香港澳美制药厂，0.75 g×20粒/盒，HC20090009)口服0.75 g/次，2次/d；美洛昔康片(上海勃林格殷格翰药业有限公司，7.5 mg×7片/盒，国药准字 H20020217)7.5 mg/次，1次/d。观察组在对照组治疗基础上加用脊蛇祛湿胶囊(贵阳中医学院第二附属医院，0.45 g×36粒/瓶，黔药制字Z20160028)口服1.35 g/次，3次/d。治疗均以1个月为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.3.2 实验室检查 治疗前后采集患者血清，检测观察组和对照组血液中的白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α表达量。采用酶联免疫法检测，采用深圳市凯特生物医疗电子科技有限公司酶标仪(设备型号YZB/粤0198-2012)，试剂盒由上海劲马生物科技有限公司提供批号：JM1603230001。

1.3.3 疗效指标

1.3.3.1 中医证候评分 参照《中药新药临床研究指导原则》[5]进行评价：临床控制：疼痛等症状消失，关节活动不受限，症状积分减少≥95%。显效：疼痛等症状消失，关节活动不受限，症状积分减少≥70%但<95%。有效：疼痛等症状基本消失，关节活动轻度受限，症状积分减少≥30%但<70%。无效：疼痛等症状与关节活动改善不明显，症状积分減少不足<30%。总有效率=(临床控制数+显效数+有效数)×100%/总例数。

1.3.3.2 疼痛评分 采用视觉模拟法(VAS)进行，0～10共11个数字表示，0表示无痛，10代表最痛。

1.3.3.3 膝关节的严重程度及功能状态评价 采用膝骨关节炎严重程度指数量表(ISOA)评价膝关节的严重程度及功能状态，治疗前后患者ISOA量表积分下降情况评定整体疗效：ISOA评分分为综合疼痛或不适、最长行走能力、日常生活能力3项评分，能够客观评价患者的病情恢复情况。其中每部分最大得分为8分，共为24分，分值越大代表病情越重。分级为：轻度(1～4分)、中度(5～7分)、重度(8～10分)、很严重(11～13分)、极严重(>=14分)。

1.3.3.4 不良反应 治疗前后观察患者的血常规、肝功能、肾功能、大便常规等实验室指标及胃肠道反应，评估患者不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件对数据进行统计分析。计数资料以例或率表示，采用2检验；计量资料以表示，采用t检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者中医证候疗效评价 经治疗后观察组临床控制率28.57%，显效率31.42%，有效率31.42%，无效率8.57%，总有效率91.43%；对照组临床控制率17.14%，显效率17.14%，有效率34.28%，无效率31.42%，总有效率68.57%。两组临床疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗后总体疗效比较 例(%)

2.2 两组患者ISOA评分、VAS疼痛评分比较 经治疗后两组ISOA评分及VAS评分与同组治疗前相比均有明显改善(P<0.01)，说明两组治疗方式均有效。治疗后组间比较，观察组VAS评分、ISOA评分总分较对照组降低更为明显(P<0.01)，提示观察组治疗效果更有优势，在改善疼痛或不适方面效果更明显。见表2。

表2 两组治疗前后ISOA评分、VAS评分比较分

*与同组治疗前比较P<0.01; △与观察组治疗后比较P<0.01

2.3 两组IL-1β及TNF-α的比较 观察组治疗后血清IL-1β、TNF-α水平均明显低于治疗前(P<0.01)；对照组治疗后血清IL-1β、TNF-α水平也明显低于治疗前(P<0.01)；且观察组的IL-1β、TNF-α水平较对照组降低更明显(P<0.01)。见表3。

组别例数时间IL-1βTNF-α观察组35治疗前49.28±5.73 38.41±4.52 治疗后18.99±6.04∗14.62±4.16∗对照组35治疗前50.21±6.36 38.72±4.35治疗后30.39±6.51∗△26.14±5.59∗△

*与同组治疗前比较P<0.01; △与观察组治疗后比较P<0.01

2.4 不良反应情况 治疗后观察组无一例肝功能异常、肾功能异常，出现胃肠道反应4例，不良反应率为11.43%；对照组无一例肝功能异常、肾功能异常，出现胃肠道反应6例，不良反应率为17.14%，两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

OA是一种以关节软骨进行性损害和骨质过度增生为特点的慢性退行性骨关节病变，其主要累及负重关节，如脊柱、膝、踝关节等，其中以KOA最常见，临床以关节疼痛、肿胀、僵硬为主要表现，后期可出现关节活动障碍及畸形。近年来研究表明，IL-1β及TNF-α可促进炎症的发生及软骨细胞的凋亡，最终导致关节破坏，在骨关节炎发生和发展过程中起重要作用[6-8]。在生理状况下，软骨细胞的合成代谢和分解代谢处于动态平衡状态，并且对维持细胞外基质的完整性起着重要调节作用。然而，在OA患者中这种动态平衡被打破， 软骨细胞的分解大于合成，从而导致关节软骨的丢失，软骨丢失的同时引起细胞因子的异常表达。因此，炎症因子是OA治疗过程中的重要靶点。

KOA属中医学“骨痹”范畴，以中老年患者多见。《素问·痹论》载： “风寒湿三气杂至，合而为痹也。”，痹证是由于机体正气不足，卫外不固，复感风、寒、湿等外邪，邪气痹阻经络，气血运行不畅，不通则痛，故出现筋肉、骨骼、关节疼痛及屈伸不利等症状。痹症日久成瘀，阻于经脉，甚至出现关节肿胀、变形等症。中医学认为膝为筋之府，生理上肝藏血以荣筋，肾藏精以养骨生髓；病理上筋痹不已，内舍于肝，骨痹不已，内舍于肾。故KOA以肝肾亏虚为本，外感风、寒、湿邪为标，瘀血可贯穿疾病全过程，其基本病机属本虚标实之证。治疗应以补肝益肾、强筋健骨、祛风除湿、活血止痛为原则，标本兼顾。随着对中医药不断研究及开发，发现中药内服及针灸、拔罐等中医综合疗法对治疗KOA有较好的疗效[9-10]，且中医药疗法治疗骨关节炎具有“简、便、廉、效”等优势，有较强的临床优势和突出的诊疗特色。脊蛇祛湿胶囊是由我院风湿免疫科经验方金乌健骨方加工制作而来，方中金毛狗脊以补肝肾、强腰脊、祛风湿，乌梢蛇祛风湿、通经活络，共为君药；千年健、小花青风藤、黑骨藤祛风止痛、强筋健骨，共为臣药；三七、姜黄活血定痛为佐药；白芍养血、缓急止痛为使药。全方共奏补肝益肾、强筋健骨、祛风除湿、活血止痛之功。据现代药理学研究表明，金毛狗脊可减少骨量的丢失，促进成骨细胞的增殖和分化，降低IL-1β及TNF-α的表达[11-13]。乌梢蛇水解液可明显缓解胶原诱导性关节炎大鼠炎性细胞浸润及炎症因子的表达，同时可减少软骨受损程度[14]。千年健可减轻关节周围组织炎性细胞的浸润，抑制关节滑膜增生，降低佐剂性关节炎大鼠血清中IL-1β及TNF-α的表达[15]。青风藤提取物能够明显抑制关节炎大鼠破骨细胞生成，减少软骨侵蚀及软骨下骨质破坏[16]。黑骨藤具有明显抗风湿作用，可明显降低佐剂性关节炎大鼠血清中IL-1β及TNF-α的表达[17]。三七可抑制毛细血管通透性，减轻组织水肿，有明显的抗炎消肿及镇痛作用[18]。姜黄可通过抑制IL-1β及TNF-α等炎症因子的表达，从而可减轻关节炎症反应[19]。白芍能改善血液黏稠度，调节血小板聚集功能，减少血栓的形成[20]。

本研究结果显示，经3个疗程治疗后，两组患者中医证候评分、ISOA评分及VAS疼痛评分均有明显改善，且观察组优于对照组，治疗前后患者血清中IL-1β及TNF-α均下降，且观察组优于对照组。表明脊蛇祛湿胶囊对膝骨关节炎有确切疗效，且未见严重不良反应。

综上所述，脊蛇祛湿胶囊对膝骨关节炎具有明显的治疗效果，且价格低廉、无明显不良反应，值得推广运用。