老年血液透析患者血清维生素D水平与认知功能损伤的横断面分析*

郭一丹, 罗洋

首都医科大学附属北京世纪坛医院肾内科(北京 100038)

随着血液透析(hemodialysis，HD)患者生存时间逐步延长，有效提高HD患者生存质量已成为重要的研究方向之一[1-3]。认知功能损伤在HD患者中并不少见，并且显著影响着患者的生活质量，因此，HD患者认知功能损伤的相关研究受到广泛关注[4-5]。研究显示，HD患者轻度认知功能损伤(mild cognitive impairment，MCI)患病率较健康社区人群高4～6倍以上，其中HD患者年龄、教育程度、高血压及高血脂与认知功能损伤的发生显著相关[6-8]。此外，新近的研究还显示，维生素D除在钙、磷代谢方面具有重要的生理调节作用外，还参与免疫系统、细胞增殖分化及心血管系统的调控作用[9]。既往研究显示，25羟基维生素D(25-OH-D)具有抗氧化、神经血管保护作用，HD患者有相当比例的患者存在缺乏的情况[9-11]。但是，25-OH-D缺乏是否与HD患者认知功能相关，目前尚缺乏充分的临床报道。本研究选择年龄60岁以上的老年维持性HD患者，通过横断面分析研究HD患者血清25-OH-D与认知功能的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年8—10月在首都医科大学附属北京世纪坛医院HD患者106例，年龄60～86岁，平均(73.1±12.9)岁；其中男58例(54.7%)；女48例(45.3%)；透析龄3～110个月，平均(32.7±29.6)个月；受教育程度6～16年，平均(11.2±5.8)年。HD原发病分别为糖尿病肾病36例(34.0%)，高血压病34例(32.1%)，慢性肾小球肾炎20例(18.9%)，马兜铃酸肾病4例(3.8%)，多囊肾3例(2.8%)，乙型肝炎相关肾损害1例(0.9%)、系统性红斑狼疮2例(1.9%)，原发病不详者6例(5.7%)。按血清25-OH-D水平分组，患者的一般资料中年龄、血红蛋白、血清白蛋白、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)认知评估分数差异均有统计学意义(P<0.05)；而性别、受教育程度、吸烟史糖尿病史、高血压史患者构成比、透析龄、衡量透析充分性的尿素清除指数(Kt/V)、体质指数(BMI)、血压、血脂等指标差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

项目25-OH-D缺乏组25-OH-D不足组25-OH-D正常组P值人数[例(%)]49(46.2)38(35.8)19(17.9)0.003年龄(岁)70.2±14.468.6±13.864.5±10.20.03男性[例(%)]27(55.1)22(57.9)10(52.6)0.08受教育程度(年)9.2±3.18.8±3.010.0±2.8 0.16吸烟史[例(%)]23(46.9)17(44.7)9(47.4)0.47高血压史[例(%)]44(89.8)35(92.1)17(87.4)0.58糖尿病史[例(%)]15(30.6)10(26.3)5(26.3)0.66透析龄(月)60.5±14.260.6±13.655.8±13.80.30Kt/V1.4±0.31.4±0.41.3±0.30.60BMI(kg/m2)27.0±4.228.2±4.628.8±5.20.34收缩压(mmHg)142.4±28.3144.4±24.2140.8±23.00.09舒张压(mmHg)72.0±21.870.8±22.069.8±18.90.08血红蛋白(g/L)10.2±2.111.1±2.311.6±2.00.02白蛋白(g/L)3.6±0.73.7±0.74.0±0.90.04总胆固醇(mmol/L)6.0±1.25.6±1.35.9±1.50.56三酰甘油(mmol/L)1.8±0.61.9±0.51.9±0.60.35低密度脂蛋白(mmol/L)4.1±1.34.0±1.44.3±1.00.4525-OH-D(ng/mL)12.3±3.824.5±4.334.8±4.10.001MoCA(分)22.1±5.223.8±4.826.2±5.00.02

纳入标准:(1)慢性肾脏病5期维持性HD治疗患者；(2)透析时间>3个月;(3)年龄≥60岁;(4)自愿配合完成神经心理学量表。排除标准:(1)急性肾功能衰竭患者；(2)接受透析治疗时间不足3个月；(3)先天性智力障碍者或具有精神病病史者；(4)因视力障碍、听力障碍肢体功能障碍等原因不能完成神经心理学量表；(5)每周透析时间<12 h。本研究方案通过首都医科大学附属北京世纪坛医院伦理委员会批准，已向患者介绍试验内容并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 记录患者一般状况及基线资料 性别、年龄、受教育年限、吸烟史、糖尿病史、高血压史、透析龄、进行认知功能评价当天采集透前血压、BMI、单室尿素清除指数(spKt/V)、血常规、白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、25-OH-D。

1.2.2 认知功能评估 对患者采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)中文版评估[12]。该量表共包括“视空间/执行功能、命名、记忆、注意力、语言、抽象能力、定向力”7个部分。评分按照蒙特利尔量表评分说明进行，范围为0～30分，受教育时间≤12年者加1分。得分<26 分认为存在认知功能损害。由经过培训的调查员在安静不受打扰的环境下，依照MoCA量表标准指导语进行认知功能测评。所有测试均在行HD治疗前30 min内完成，耗时不超过15 min。全部调查员经过集中培训，统一调查方法并开展预调查。整个研究过程进行严格的质量控制。

1.2.3 血清25-OH-D水平检测及分组 研究对象均于认知功能检测当天晨起留取空腹外周静脉血3 mL，静止30 min后以3 000 r/min离心5 min，取上清液-80℃保存。ELISA(IDS Ltd，批号LOT201806)检测25-OH-D水平，操作严格按照试剂盒说明书执行。根据2011年美国内分泌协会《维生素D 缺乏治疗和预防临床指南》将受试者分为25-OH-D水平缺乏组(<20 ng/mL)、25-OH-D水平不足组(20～<30 ng/mL)及25-OH-D水平正常组(≥30 ng/mL)[13]。

2 结果

2.1 血清不同25-OH-D水平的HD患者认知功能损伤患病率的比较 维生素D缺乏组、不足组、正常组认知功能损伤的患病率的差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 血 清不同25-OH-D水平HD患者认知功能

2.2 HD患者认知功能损伤的独立危险因素分析 多元logistic回归分析显示，本组HD患者认知功能损伤与年龄、受教育程度低、糖尿病史、贫血及血清维生素D水平降低相关。见表3。

表3 HD患者认知功能损伤危险因素的多元logistic回归分析

3 讨论

随着HD治疗的普及和进步，提高HD患者生存质量成为该领域的热点话题，其中防控HD患者认知功能障碍是提高HD患者生存质量的重要环节之一[14-16]。本组HD患者认知功能损伤总体患病率为65.1%；血清25-OH-D水平降低与年龄、教育程度、贫血、糖尿病等因素成为影响患者认知功能损伤的独立风险因素；既往研究提示维生素D具有抗氧化、神经血管保护作用，而认知功能损伤恰恰与脑部神经血管损伤密切相关。HD患者有相当比例的患者存在缺乏的情况，由此而引发的神经血管保护作用也就相对减弱。本研究结果为两者的相关关系提供了临床证据，并为后续和相关机制研究打下了一定的基础。

HD患者认知功能损伤的研究近年逐步受到重视，Murray等[17]通过对338例HD患者进行认知功能评估，结果显示，不同程度的认知功能损伤比例高达85.3%，其中年龄、教育程度、高血压、糖尿病均为认知功能损伤的独立影响因素。本研究中认知功能损伤患病率65.1%，略低于上述美国HD患者，其原因可能有如下几个方面，首先，本研究患者平均年龄低于美国相应研究中HD患者[(73.1±12.9)岁vs.(79.1±12.9)岁]，因此暴露于认知功能损伤的风险因素的时间也存在一定差异；其次，本研究中HD患者原发病为糖尿病肾病者与美国上述研究存在差异(46.2%vs.58.5%)，也一定程度上造成了上述患病率的差异。能够准确反映我国HD患者认知功能损伤患病率水平的研究尚有待后续大样本方案给予揭示。

此外，本研究的重点内容是评估血清不同水平的25-OH-D对认知功能损伤的影响。既往研究显示，维生素D除具有调节钙、磷代谢方面的作用外，还参与免疫系统、细胞增殖分化及心血管系统的调控[18-20]。新近一项包含18个随机对照试验的荟萃分析显示，补充维生素D治疗与全因死亡率下降呈现显著的相关关系，虽然其具体机制尚未明了，目前普遍认为可能与维生素D在心血管系统、免疫系统及抗肿瘤发生发展过程中的有益作用相关[21]。Slinin等[22]对6 257例肾功能正常的老年女性的研究发现，血清25-OH-D水平<25 ng/mL组较≥25 ng/mL组患者轻度认知损伤发生率增加1.6倍，随访4年后，上述患者轻度认知损伤发生率增加3.8倍。本研究选中了维持性HD患者，结果可见在其血清25-OH-D水平缺乏组和不足组，其轻度认知损伤发生率显著升高，同时， 多元回归分析结果也揭示，血清25-OH-D水平与HD患者认知损伤发生存在显著相关性。目前关于维生素D保护认知功能的具体机制尚不完全清楚。其可能机制为维生素D 在β样-淀粉样蛋白清除、氧化应激、调节神经营养因子以及炎症反应方面发挥作用。

综上所述，本研究通过横断面分析方法对老年HD患者血清25-OH-D与认知功能损伤的关系进行了横断面分析。结果表明，老年HD患者中不同程度的认知功能损伤存在较高的发生率；年龄、教育程度、贫血、糖尿病以及25-OH-D水平是其发生的独立影响因素，有效改善HD患者维生素D缺乏的状况有望减少HD患者认知功能损伤。