不同分期鼻咽癌自适应放疗中器官体积变化及其剂量学分析*

周露， 张书旭， 彭莹莹， 王琳婧， 李慧君， 张国前， 王锐濠， 雷怀宇

广州医科大学附属肿瘤医院放疗中心(广东广州 510095)

鼻咽癌是我国南方比较高发的头颈部恶性肿瘤，大部分的鼻咽癌属于低分化癌，对放疗比较敏感。此外，头颈部器官的移动较小，容易固定，使精确放疗更加可行。因此，调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)已成为鼻咽癌的主要放疗方式，它能够在保证鼻咽癌患者局部控制率的条件下降低周围正常组织的受量，控制肿瘤的复发，改善患者生活质量。然而，在患者的整个放疗过程中，由于肿瘤退缩、患者体重减轻、照射范围形态变化等因素容易导致靶区和危及器官的体积和位置发生明显的变化，从而造成靶区漏照或使正常组织进入高剂量区，因此，在放疗过程中，有必要在适当的时机修改放疗计划[1-4]。相关研究提出放疗过程中靶区和左、右侧腮腺的体积缩小程度与其初始体积有明显的相关性[5-7]。由于局部晚期鼻咽癌患者的肿瘤靶区的初始体积相对于早中期患者较大，器官解剖结构的变化程度可能会增大，修改计划的时机可能会有所差别。因此，本研究将30例实施IMRT治疗的鼻咽癌患者分为早中期组和局部晚期组。利用西门子CTVision系统获得的分次治疗的图像来跟踪整个治疗过程中靶区和危及器官的体积和位置变化情况，并根据体积变化情况适时修改放疗计划。本研究利用变形图像配准技术得到修改计划后的累积剂量分布，并与按原始计划执行的剂量分布进行比较，从而客观评价计划修改的必要性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 取2016年5月至2017年5月，本院收治的30例病理确诊为鼻咽癌，无远处转移的患者。其中，男16例，女14例,年龄28～76岁，中位年龄48岁，所有患者鼻咽及上颈部均行IMRT照射。按照福州分期标准对患者进行分期并选择Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、和Ⅳ期分别为5、10、9和6例[8]。根据分期将患者分为两组，其中Ⅰ、Ⅱ期为早中期组，Ⅲ、Ⅳa期为局部晚期组。本研究经广州医科大学附属肿瘤医院伦理委员会讨论批准，入组患者均签署知情同意书。

1.2 体位固定及CT 扫描 全部患者在平板床上采取仰卧位，热塑面罩固定，采用CTVision系统24排82 cm大孔径CT进行扫描，扫描参数为层厚3 mm，层间距3 mm，矩阵512×512，扫描范围从头顶至锁骨下缘下3 cm。将扫描得到的初始定位CT命名为CT1，每位患者在同一体位下于每周治疗前重新扫描一次CT，即患者第6、11、16、21、26次治疗前扫描图像，获得CT2、CT3、CT4、CT5、CT6，扫描参数与定位CT扫描一致。将获得的CT图像传入瑞典RaySearch公司生产的Raystation系统，由同一放疗医师手动勾画靶区。整个治疗过程和CT扫描都经患者同意，签署知情同意书。

1.3 靶区勾画与计划设计 由放疗医生根据ICRU第50、62号报告原则及RTOGO225治疗规范勾画靶区和危及器官，CTVnx为影像学及临床检查可见的原发肿瘤区和咽后转移淋巴结，GTVnd为颈部转移淋巴结，CTV1为鼻咽肿瘤极易侵犯的结构和高危淋巴引流区，CTV2为颈部预防照射区。正常组织勾画包括腮腺(左腮腺和右腮腺)、脊髓、脑干、视交叉、视神经、眼球、晶体、垂体、下颌骨、颞颌关节和口腔。所有调强计划均在Raystation version 4.5 (RaySearch Laboratories AB, Stockholm, Sweden)计划系统中进行，给予处方剂量GTVnx为70 Gy,GTVnd为68 Gy,CTV1为66 Gy,CTV2为56 Gy。每周治疗五次，共32次。危及器官剂量限制条件为脑干≤54 Gy,脊髓≤45 Gy,50%腮腺体积剂量≤30 Gy,晶状体≤8 Gy等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件行配对样本t检验。P<0.005为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 早中期鼻咽癌患者靶区和腮腺体积变化 由于早中期鼻咽癌患者病例中存在颈部淋巴结转移的样本量较少，而且体积相对较小，因此对于早中期组只考虑靶区GTVnx和腮腺的体积变化。在整个放疗过程中对患者进行6次CT扫描获得的图像中GTVnx和腮腺的体积变化如表1所示。两次扫描期间的体积变化率如图1所示，图中横坐标CT1-2、CT2-3、CT3-4、CT4-5、CT5-6分别表示第1和6次、第6和11次、第11和16次、第16和21次、第21和26次治疗之间的时间间隔，纵坐标则分别表示靶区GTVnx、左腮腺和右腮腺的体积变化率。由表1和图1可知，随着放射治疗的进行，靶区以及腮腺的体积发生了不同程度的缩小(在CT1-2、CT2-3、CT3-4、CT4-5、CT5-6之间，GTVnx体积变化率分别为5.9%、8.6%、9.6%、8.1%、6.8%，左腮腺的体积变化率分别为4.2%、6.8%、7.6%、5.8%、5.1%，右腮腺的体积变化率分别为5.8%、6.4%、8.2%、6.7%、6.0%。)，在CT3-4之间体积变化率最大，GTVnx、左腮腺和右腮腺的体积变化率分别达到了9.6%、7.6%和8.2%，说明在第11次到第16次治疗过程中体积变化最快，因此建议在第16次治疗前修改放疗计划。

表1早中期组靶区和腮腺体积变化

部位CT1CT2CT3CT4CT5CT6GTVnx20.1±7.418.9±6.817.1±5.915.6±5.714.4±5.813.5±5.6左腮腺28.9±8.627.5±7.525.6±6.923.6±6.322.3±6.221.2±6.3右腮腺30.3±8.928.5±8.326.8±8.324.7±7.923.1±7.621.8±7.4

图1 早中期组靶区和腮腺体积变化率

2.2 局部晚期鼻咽癌患者靶区和腮腺体积变化 对于局部晚期的鼻咽癌患者，整个放疗过程中靶区GTVnx、GTVnd和腮腺的体积变化如表2所示, 两次扫描期间的体积变化率如图2所示(在CT1-2、CT2-3、CT3-4、CT4-5、CT5-6之间，GTVnx的体积变化率分别为7.1%、11.7%、8.8%、11.7%、8.2%， GTVnd的体积变化率分别为16.3%、19.7%、16.3%、21.1%、15.8%，左腮腺的体积变化率分别为8.5%、9.9%、9.2%、10.9%、4.5%，右腮腺的体积变化率分别为8.2%、11.8%、10.9%、7.8%、5.9%。)。由表2和图2可知，GTVnx、GTVnd和左右腮腺在CT2-3之间体积变化率较大，分别达到了11.7%、19.7%、9.9%、11.8%，因此建议在第11次治疗前修改放疗计划。考虑到GTVnx、GTVnd和左腮腺在CT4-5之间体积变化相对较快，达到了11.7%、21.1%和10.9%，因此有必要在第21次治疗前再修改一次计划，从而保证放射治疗的精确性。

表2局部晚期组靶区和腮腺体积变化

部位CT1CT2CT3CT4CT5CT6GTVnx32.3±10.430.0±10.126.5±9.324.2±8.721.6±8.419.9±7.7GTVnd21.3±16.617.4±14.013.8±11.711.2±10.18.6±8.16.9±6.8左腮腺28.9±6.926.4±6.723.8±6.321.7±6.019.2±5.118.3±4.8右腮腺28.1±7.225.8±6.922.9±6.820.4±6.418.7±5.717.6±5.4

图2 局部晚期组靶区和腮腺体积变化

2.3 早中期组计划修改后靶区和正常组织的剂量变化 根据上述体积变化结果，对于早中期组，本研究选择在第16次治疗前修改放疗计划，即在CT4上制定计划Plan2(CT4)。为了客观评价修改计划对剂量分布的影响，本研究利用变形图像配准技术[9-13]。设定CT4为参考图像，CT1为浮动图像，将CT1形变配准至CT4，利用配准得到的变形场将初始放疗计划Plan1(CT1)的剂量变形到CT4上。为计划Plan1(CT4)，表示在治疗过程中不修改计划，按初始计划执行32次的剂量分布。然后将Plan1(CT4)中的15次治疗剂量和Plan2(CT4)的17次治疗剂量进行叠加得到Plan1+2(CT4)，表示重新修改计划后的累积剂量分布。对Plan1(CT4)和Plan1+2(CT4)进行比较，如表3所示。

靶区参数Plan1+2(CT4)Plan1(CT4)t值P值GTVnxD95(Gy)71.2±0.570.7±0.31.6760.145Dmean(Gy)72.8±0.772.4±0.91.8570.113左腮腺Dmean(Gy)27.4±4.529.6±5.0-3.8130.012D50(Gy)24.4±5.027.5±6.2-3.8930.011V30(cm3)44.5±6.550.6±6.8-4.7080.005右腮腺Dmean(Gy)27.8±3.630.8±5.5-2.7120.042D50(Gy)25.6±4.929.1±7.7-2.6100.048V30(cm3)38.9±8.343.9±8.6-2.8950.034Brain stemDmax(Gy)47.0±11.152.4±6.6-2.0210.099Dmean(Gy)30.3±4.230.7±4.3-2.2450.075Spinal cordDmax(Gy)36.4±2.639.6±1.8-1.7480.141Dmean(Gy)23.4±2.124.9±2.7-2.3340.067

2.4 局部晚期组计划修改后靶区和正常组织的剂量变化 对于局部晚期组，本研究选择在第11次治疗前和第21次治疗前分别修改放疗计划，即在CT3、CT5上分别制定放疗计划Plan2(CT3)和Plan3(CT5)。同上利用变形图像配准技术。设定CT5为参考图像，CT1和CT3分别设为浮动图像，将CT1和CT3分别形变配准至CT5，利用配准得到的变形场将初始计划Plan1(CT1)的剂量变形到CT5上，成为计划Plan1(CT5)，表示在治疗过程中不修改计划，按初始计划执行32次的剂量分布。同时利用变形场将CT3上Plan2(CT3)的剂量变形到CT5上得到计划Plan2(CT5)。最后将Plan1(CT5)中的10次治疗剂量、Plan2(CT5)的10次治疗剂量和Plan3(CT5)中的12次治疗剂量进行叠加得到Plan1+2+3(CT5)，表示重新修改计划后的累积剂量分布。对Plan1(CT5)和Plan1+2+3(CT5)进行比较，如表4所示。

3 讨论

IMRT是一种先进的高精确放疗技术，患者体位的变化会严重影响治疗的准确度，本研究利用CTVision进行图像引导放疗，可以有效地减少摆位误差。但是在治疗过程中，由于患者体重下降、肿瘤体积缩小、腮腺等正常组织体积和位置变化等原因会影响IMRT的剂量分布，从而降低了治疗增益比。因此，有必要在适当的时机修改放疗计划。国内外已有相关研究对鼻咽癌放疗计划修改的时机进行了探讨[14-19]。Barker等[5]发现GTV体积平均每天缩小0.2 cm3,即平均每天缩小1.8%(0.2%～3.1%)，治疗结束时，GTV中位体积相比于初始体积平均缩小69.5%(10%～92%)，其中心点位置平均偏移3.3 mm(0～17.3 mm)。此外，腮腺体积在放疗中也逐渐缩小，平均每天缩小0.19 cm3，至治疗结束时，腮腺体积与初始体积相比平均缩小了28.1%，两侧腮腺中心位置也向人体正中线移动(平均移动3.1 mm)，此研究认为在3～4周后靶区和正常组织的体积变化比较大，建议此时修改放疗计划。黄劭敏等[18]的研究认为在鼻咽癌IMRT前半程重新扫描CT并修改计划比在治疗后半程修改更有意义。张希梅等[19]发现放疗过程中腮腺体积在放疗第5周时变化最快,出于对腮腺的保护，建议此时修改放疗计划。但是上述研究没有考虑到不同分期的鼻咽癌患者，由于原发肿瘤和淋巴结初始体积不同，放疗过程中，体积的变化速度可能会存在差距，从而导致修改计划的最佳时机有所差别。本研究将30例鼻咽癌患者分为早中期组和局部晚期组。所有患者于整个治疗期间在第1、6、11、16、21、26次治疗前分别利用CTVision系统扫描图像，并由同一临床放疗医生勾画靶区和正常组织。通过对6次扫描的CT图像进行比较分析，发现对于早中期组，靶区和腮腺的体积第11次到第16次治疗过程中缩小的最快，GTVnx、左腮腺和右腮腺的体积变化率分别达到了13.1%、7.6%和8.2%，因此建议在第16次治疗前修改放疗计划。而对于局部晚期组，靶区和腮腺的体积在第6到第11次以及第16到21次治疗中缩小的相对较快，因此建议在第11次治疗前和第21次治疗前分别修改一次计划，从而保证放射治疗的精确性。为了进一步探讨修改计划对总体剂量分布的影响，本研究利用变形图像配准技术，将原始放疗计划与修改后的放疗计划进行变形与叠加，得到患者的实际受照剂量，并与按原始计划执行的剂量分布进行比较，对于早中期组，若在第16次治疗前修改放疗计划, 左右腮腺的Dmean、D50、V30分别降低了7.2%、10.8%、12.1%(P<0.005)和8.8%、10.6%、11.0%(P<0.005)。对于局部晚期组，若在第11次治疗前和第21次治疗前分别修改计划，修改后的累积剂量中GTVnd的Dmean和D95明显增加,同时左右腮腺的Dmean、D50、V30分别降低了12.1%、19.5%、14.7%和12.7%、17.8%、16.8%(P<0.005)。虽然在早中期和局部晚期组中，GTVnx的体积都出现了明显退缩，但是原始计划仍然能够完全包围靶区，所以GTVnx所受剂量变化并不明显，无统计学意义。综上所述，对于鼻咽癌患者，在治疗过程中及时修改放疗计划能有效地提高靶区剂量，同时尽量降低正常组织的受照剂量。

靶区参数Plan1+2+3(CT5)Plan1(CT5) t值P值GTVnxD95(Gy)71.4±0.471.0±0.6 2.3190.081Dmean(Gy)72.7±0.572.4±0.81.2730.272GTVndD95(Gy)69.4±0.668.8±0.52.9680.031Dmean(Gy)70.6±0.270.2±0.32.6330.046左腮腺Dmean(Gy)33.2±3.938.5±8.3-2.7170.042D50(Gy)28.7±4.6 37.4±12.1-2.6410.046V30(cm3)46.6±9.0 55.8±15.4-3.2460.023右腮腺Dmean(Gy)33.7±2.638.7±2.2-6.6470.001D50(Gy)29.4±3.236.0±4.1-4.9220.004V30(cm3)49.0±6.159.2±8.3-5.1730.004Brain stemDmax(Gy)51.9±2.757.1±2.7-5.9630.002Dmean(Gy)29.1±2.431.9±2.5-3.5380.017Spinal cordDmax(Gy)36.2±3.038.9±3.1-5.6010.005Dmean(Gy)23.5±4.325.1±3.8-3.9450.017