地黄饮子对轻度阿尔茨海默病患者认知功能的影响

张 娜 王 乐 马 涛 陈志刚 李楠楠

1.北京中医药大学东方医院脑病一科，北京 100078；2.北京中医药大学东方医院科研处，北京 100078

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）隐袭起病，表现为进行性智能下降，常伴人格改变，是常见的神经系统变性病。由于该病多发生于老年人（70 岁以上）［1］，故社会趋向老龄化的同时，其发病率也显著升高［2］。《2015 世界阿尔茨海默病报告》［3］中提示：截至2014 年，全世界范围内的AD 患者已经超过4600 万人，预计到2050 年全球AD 患者人数将会超过1.32 亿。中国AD 患者人数约占全球AD 患者总数的1/4，是全球AD 患者人数最多的国家［4］。AD 是危害人类健康，制约社会经济发展的重大疾病，研究其有效防治方法意义重大［5］。

AD 发病机制有各种学说，目前还没有药物可以将其治愈［6-7］。该病西医主要治疗方法为抗精神病药物、改善脑代谢等药物等，无法根治，疗效欠佳［8］，但是中医药治疗AD 疗效突出［9-10］。谢芳等［11］复习文献后归纳得出，大量临床研究证明了地黄饮子对于AD 患者疗效确切。马天舒［12］将150 例AD 患者随机分为地黄饮子治疗组和多奈哌齐对照组，研究发现与对照组比较，地黄饮子治疗组总有效率显著提高，日常生活活动（ADL）评分、长谷川痴呆量表（HDS）评分、简易精神状态检查量表（MMSE）评分也显著提高（P＜0.05），认为加减地黄饮子可以显著提高AD 患者的认知功能和生活质量。贾茜等［13］将93 例AD 患者随机分为地黄饮子治疗组和多奈哌齐对照组，研究发现与对照组比较，地黄饮子治疗组不良反应发生率更低、总有效率更高、HDS 评分、MMSE 评分显著提高（P＜0.05），认为地黄饮子加减能够明显改善AD 患者高级智能且不良反应更少。实验研究方面，谢宁等［14］研究认为，地黄饮子对于肾虚痰浊阻窍型AD 有着良好疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经北京中医药大学东方医院（以下简称“我院”）医学伦理委员会同意，收集2017 年12 月～2018 年12 月就诊于该医院门诊及住院的50 例轻度AD 患者。由神经内科2 名副主任医师以上职称者各自判断患者是否符合入组标准。入组后随机化（采用抽签法）分为中药治疗组和西药对照组各25 例。50 例轻度AD 患者，其中男21 例，女29 例。中药治疗组患者男10例，女15 例；年龄61～78 岁，平均（67.84±8.28）岁。西药对照组患者男11 例，女14 例，年龄62～80 岁，平均（68.08±9.26）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入组标准

AD 的临床诊断参考第5 版美国精神病协会《精神障碍的诊断和统计手册》（DSM-Ⅴ）［15］中有关AD 的诊断标准。关于AD 程度评定，本研究依据临床痴呆评定量表（CDR）评定AD 患者的病情程度，CDR 1.0评定为轻度AD 患者入组。关于中医病名诊断标准，我们依据《老年呆病的诊断、辨证分型及疗效评定标准》［16］（1990 年5 月中华全国中医学会老年医学会老年痴呆研讨会制定）进行病名诊断。纳入标准：①符合诊断标准，CDR 评分1.0；②年龄60～85 岁，性别不限；③Hachinski量表评分≤4 分；④接受3 个月中药治疗、配合相关检查；⑤签署知情同意书。排除标准：①血管性痴呆或其他原因所致痴呆者；②因如语言障碍或重度听、视觉障碍等原因无法完成量表测评者；③精神障碍；④患有严重肝肾功能障碍者、急性心肌梗死、上消化道出血等病情危重者。

1.3 研究方法

本研究共纳入50 例轻度AD 患者，均给予患者教育。采用抽签法将所有入组患者随机化分为中药治疗组及西药对照组（各25 例）。中药治疗组予地黄饮子加减（药味加减不超过3 味且君药不可减去）（我院颗粒药房康仁堂药业），西药对照组予安理申（盐酸多奈哌齐10 mg，每晚1 次口服），两组治疗周期均为3个月，期间合并疾病的药物（如抗血小板聚集药物、抗凝药物、降压降糖药等）继服。测评所有患者MMSE、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、ADL 定向力分值（入组当天、治疗3 个月两个时点），分析治疗前后中药治疗组和西药对照组各项量表总分及其中每项条目分值的改变，评定地黄饮子治疗轻度AD 的效果。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0进行结果统计分析。计量资料先进行正态性检验，不符合正态分布，以中位数（四分位间距）［M（P25，P75）］表示，采用非参数秩和检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的MMSE 评分比较

两组治疗前MMSE 量表比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，西药对照组MMSE 量表变化差异无统计学意义（P＞0.05），中药治疗组计算力、回忆、语言及量表总分分值升高，且显著高于西药对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后的MoCA 评分比较

两组治疗前MoCA 量表比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，西药对照组MoCA 量表变化差异无统计学意义（P＞0.05），中药治疗组视空间与执行功能分值、注意力分值、语言分值、延迟回忆分值以及量表总分分值升高，且显著高于西药对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），抽象思维分值升高，且高于西药对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组患者治疗前后的MMSE 评分比较［分，M（P25，P75）］

2.3 两组治疗前后ADL 定向力分值比较

两组治疗前ADL 定向力分值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗后两组ADL定向力分值变化差异无统计学意义（P＞0.05），且两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表2 两组患者治疗前后的MoCA 评分比较［分，M（P25，P75）］

表3 两组治疗前后ADL 定向力分值比较［分，M（P25，P75）］

3 讨论

AD 是现代临床常见的神经系统变性病，以神经元纤维缠结、老年斑、海马椎体细胞颗粒空泡变性及神经元缺失为特征性病理改变。中老年期隐袭起病，逐渐出现认知功能下降，常出现人格改变，最终严重影响患者生活工作能力，病程可达5～10 年且不能逆转［17-18］。西药只可轻微改善轻度AD 患者的认知功能，无法延缓该病的自然发展加重过程［19］。盐酸多奈哌齐属于第2 代胆碱酯酶抑制剂，是AD 西医治疗的一线用药［20］，但这个药存在或轻或重的不良反应，所以临床使用存在局限性［21-23］。因此探讨其中药治疗具有重要意义。中医理论体系中的辨证论治与整体观念是其两大特征。历代古籍记载者丰富的临床有效病例，表明中医药治疗AD 效果良好。

“呆病”“健忘”“善忘”“痴呆”“愚痴”“不慧”是AD在传统中医古籍中记载的病名。在古今的理论研究和临床实践基础上，认为AD 病机是“肾虚髓亏、痰浊内阻”，这与张占军等［24］所主张“肾精亏虚、浊毒内蕴”是AD 核心病机相一致。逐一分析，“肾虚”“髓亏”“痰浊”都是AD 患者的症候要素。①大量中医古籍记载表明肾虚与AD 发病的关系密切。《素问·宣明五气》［25］记载：“心藏神、肾藏志”。清·程钟龄《医学心悟》记载：“肾主智，肾虚则智衰”《素问·阴阳应象大论》记载“肾主骨生髓”。②大量中医古籍记载表明髓亏与AD 发病的关系密切。《灵枢·海论》：“脑为髓之海”。清·王清任《医林改错》［26］记载：“高年无记性者，脑髓渐空”、“脑为元神之府，灵机记忆在脑不在心”。③大量中医古籍记载表明痰浊内阻与AD 发病的关系密切。《石室秘录》记载“痰气最盛，呆气最深”。元·朱丹溪《丹溪心法·健忘》［27］记载“健忘……亦有痰者”。综上所述，AD 的核心病机是肾虚髓亏、痰浊内阻。AD 的主要治法是益肾添精、化痰开窍。张丽等［28］研究认为，该病核心治法是补肾阳、滋肾阴、化痰开窍，代表方为地黄饮子。

地黄饮子诸药配伍，能够提高患者的认知功能，且组方平和，安全可靠，未见不良反应［29-32］。药理学实验证明［33］，地黄饮子能够防止神经细胞的凋亡，提高脑实质中Bax 和Bcl-2 mRNA 的表达。本研究发现地黄饮子明显改善了轻度AD 患者认知功能障碍，尤其是明显提高了患者的回忆能力、语言能力、计算力、视空间与执行功能、注意力、抽象思维能力。李彩云等［34］通过临床研究证明益肾化痰法对于AD 患者健忘、智能减退、反应迟钝等临床表现具有突出的疗效，与本研究结果相符。

中医古籍中《素问·灵兰秘典论》中有云“肾者，作强之官，伎巧出焉”，清代医家张志聪注曰：“肾藏志，志立则强于作用，能作用于内，则技巧施于外矣”，《黄帝内经大词典》中注解为“伎巧：伎同‘技术’。技巧，技艺。伎巧：表现在技艺方面的巧妙技能”［35］。中医现代文献中崔远武等［36］提出“作强之官”的意思是肾脏对于人类认知事物、学习记忆具有重要作用，“伎巧”是指记忆能力、语言表达能力、计算力、操作执行功能、注意力、理解、判定以及抽象思维等认知技巧。崔远武认为肾脏作为“作强之官”无法让“伎巧”合理运转的核心环节恰恰就是“肾虚髓亏”。王峰［37］也提出“伎巧”是指才干、技能，肾脏正是负责统管这些才干、技能的“作强之官”。这里理论依据也很好地解释了本研究中地黄饮子为何能够明显地提高轻度AD 患者的回忆能力、语言能力、计算力、视空间与执行功能、注意力、抽象思维能力。

今后研究应加大样本量进一步探索地黄饮子治疗轻度AD 的效果，并且可以针对患者中医症状（智能相关症状以及全身症状）进行进一步深入研究。