癫痫共患自闭症谱系障碍的研究进展

王艺霖，张 鸿

(中国医科大学附属盛京医院神经内科，沈阳 110004)

癫痫是一种慢性神经系统疾病，患病率约为1%，是由多种病因引起的慢性脑部疾病，患者可表现为抽搐、肢体及脸部肌肉僵硬或抽动、意识不清、痉挛、感觉异常等，长期频繁发作可严重影响患者的身心、智力。其中约1/3的患者患有难治性癫痫，约75%的患者在童年时期开始发病[1]。自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders,ASD)是一种神经发育障碍，患病率约为1%，与遗传、孕期感染及免疫等因素密切相关，ASD患者有三种主要的行为症状：社交障碍、交流障碍和刻板的重复行为[2]。早在20世纪，Kanner[3]提出癫痫与ASD之间有关联。研究表明，ASD患者的癫痫发病率约为20%，而癫痫患者的ASD发生率约为8%[4]。一项关于癫痫儿童的研究显示，共患ASD或检测到ASD症状的比率为5%～37%[5]，这远高于普通人群癫痫或ASD的患病率。随着癫痫-ASD共患病发病率的升高，癫痫与ASD之间的关系引起了人们的广泛重视，而目前关于两者共病的研究有限，因此研究癫痫-ASD共患病非常重要。现就癫痫-ASD共患病的研究进展进行综述。

1 癫痫与ASD的关系

研究表明，年龄较小、智力障碍严重、特定癫痫综合征(婴儿痉挛和Dravet综合征)的癫痫患者ASD患病率较高[6]。两者可能有共同的潜在因素，包括遗传和环境因素，如注意力缺陷多动障碍、焦虑和睡眠障碍等在癫痫和ASD中都很常见[7]。ASD患者中癫痫的患病率为6%～27%[5]，是一般人群的5倍[5]。ASD患者中癫痫发作有两个高峰：婴儿期和青春期[7]。Qadir等[8]研究的153例患者中有141例ASD患儿再次癫痫发作,再发时间约在1年内，ASD共病癫痫治疗中应注意这一点。在ASD患儿中，家庭收入较低、女性、大龄儿童共患癫痫的发病率较高，低社会经济地位与不良围生期结局相关，如宫内生长受限或早产，这可能增加癫痫或ASD的风险[9]。另外，Su等[10]认为，ASD和癫痫可能有共同的危险因素，如遗传、神经功能易感性或脑电路缺陷。

Hester等[11]在颞叶癫痫与相关神经精神疾病，如合并ASD患者中观察到颗粒细胞异常，包括树突状结构破坏和迁移缺陷的增大颗粒细胞，颗粒细胞异常表明癫痫和神经精神疾病之间可能有共同的病理学基础。

皮质下体积、灰质和白质体积、皮质厚度、表面积和白质微观结构的异常与癫痫-ASD共患病有关。脑结构异常不一定是ASD共病癫痫的后果，也可能是共病的先兆。病理学研究提示，ASD和癫痫患者脑皮质发育畸形率升高[12]。磁共振定量检测方法对癫痫细微畸形的敏感性较高，可用于ASD的皮质发育检测[12]。

2 参与共病的可能机制

在细胞水平上，各种脑区兴奋和抑制回路的功能障碍，代谢和免疫功能障碍参与癫痫-ASD共患病机制[13]。

2.1Cl-通路 γ氨基丁酸在神经发育过程中的兴奋/抑制(excitation/inhibition，E/I)作用取决于Cl-的电化学梯度，受阳离子-Cl-协同转运蛋白调控，Cl-浓度与K+、Na+梯度相关[14]，故钠通道异常可能导致Cl-浓度及γ氨基丁酸异常从而导致癫痫-ASD共患病[15]。

Cl-通道CLC-2是一种超极化激活和渗透通道，可能与液体和离子稳态相关，GLIALCAM是CLC-2的相关因子，GLIALCAM突变表型包括大头畸形、癫痫，伴或不伴ASD等[16]。

2.2哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路 mTOR参与磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B信号通路，是翻译、细胞生长和增殖的关键调节因子。mTOR通路异常代表了以皮质发育畸形为共同致病机制，有共同组织病理学和临床特征的一系列疾病，如癫痫、ASD等[17]。mTOR信号通路与神经元发育、突触可塑性和长时程增强的维持有关，对学习、记忆和社会行为等几种神经过程至关重要，因此涉及癫痫和ASD发病[11]。人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten gene，PTEN基因)是磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B/mTOR信号通路的重要负调节因子，控制细胞生长和增殖，PTEN基因调节异常可能涉及ASD、癫痫和脑过度生长等机制，但在癫痫-ASD共患病中的作用还需深入研究[16]。

2.3星形胶质细胞内向整流钾(Kir)通路 将ASD与癫痫或阵发性脑电图异常的共同发生定义为癫痫-ASD表型。近年来星形胶质细胞Kir通路在癫痫-ASD表型中的作用引起了广泛重视，研究发现特发性癫痫-ASD表型患者KCNJ10和KCNJ2[两种编码Kir通路亚基的基因]突变[18]。由KCNJ10基因编码的星形胶质细胞K+通道Kir4.1的功能障碍是多种神经发育障碍的神经元表型基础，其广泛的临床表现如智力障碍、ASD和癫痫等[19]，星形胶质细胞功能障碍可能导致突触传递和放电异常，应被视为癫痫-ASD共患病的一种潜在药理靶点[20]。最近Lin等[21]发现，Kv4.2 K+通道异常与癫痫-ASD共患病相关。对兴奋性突触输入，Kv4.2的封闭状态失活动态调节神经元兴奋性和动作电位反向传导，控制Ca2+内流入树突和调节穗时序依赖可塑性，该通路应在癫痫-ASD共患病中深入研究。

2.5其他相关通路 Mazarati等[24]认为，癫痫、ASD和抑郁症与5-羟色胺通路相关，这与Barker-Haliski等[25]的结果一致。Neurexins是神经元黏附蛋白，与突触可塑性有关，Neurexin功能障碍可能与癫痫-ASD共患病相关。单核苷酸多态性影响CNTNAP2(编码神经钙蛋白超家族成员Caspr2)引起皮质发育不良-局灶性癫痫综合征，其涉及语言和社交技能退化以及ASD[15]。Reelin是一种细胞外糖蛋白，与Reelin受体，极低密度脂蛋白受体和载脂蛋白E受体2共同调节细胞迁移。Reelin突变与癫痫、ASD、双相障碍等有关，但其与ASD-癫痫共患病的关系有待进一步研究[11]。

3 遗传因素

3.1相关基因异常 癫痫-ASD共患病涉及多种早期大脑发育的神经生物学机制、突触可塑性、神经传递和功能连接性异常。癫痫-ASD共患病相关的可能的基因，大多数涉及突触形成/重塑/维持(NRX1，CNTN4，DCLK2，CNTNAP2，TRIM32，ASTN2，CTNTN5，SYN1)，神经传递(SYNGAP1，GABRG1，CHRNA7)或DNA甲基化/染色质重塑(MBD5)[26]。

FMR1基因敲除小鼠γ氨基丁酸受体亚基下调，皮质中间神经元减少和功能受损，癫痫易感性增加[15]。SHANK3突变的患者具有智力障碍、ASD和不同程度癫痫，非典型失神发作最常见[27]。SYNGAP1(突触Ras GTPase激活蛋白)调节突触可塑性和神经元动态平衡[28]，SYNGAP1突变会破坏突触内稳态并导致E/I失衡[29-30]。CNTNAP2突变会导致皮质发育不良、局灶性癫痫，CNTNAP2突变患者在儿童早期出现难治性局灶性癫痫发作，此后常伴认知障碍和ASD[31]。PRICKLE1参与突触发生、突触小泡形成和神经递质释放调节，PRICKLE1突变会导致E/I失衡[32-33]。

3.2相关遗传病 一些遗传病与癫痫-ASD共患病相关，如结节性硬化症、脆性X染色体综合征等，其各自的基因突变可能导致神经发生障碍、成神经细胞和神经元成熟的各种异常[34]。结节性硬化症是ASD的第二大原因，也是癫痫最常见的原因之一。结节性硬化症基因1/结节性硬化症基因2的基因功能丧失、离子型谷氨酸受体的发育调节异常和mTOR过度活化可能导致行为缺陷及突触可塑性受损[26]。脆性X染色体综合征占所有ASD病例的2%～6%，癫痫发作也是脆性X染色体综合征的常见症状。兴奋性代谢型谷氨酸受体和抑制性γ氨基丁酸受体途径失调可能是的主要相关机制[35]。

4 代谢因素

ASD患者与癫痫相关的代谢紊乱包括能量紊乱(如线粒体、细胞钙调节、免疫细胞功能异常)，胆固醇代谢紊乱，维生素代谢紊乱(包括叶酸、吡哆醇、生物素和肉毒碱代谢紊乱)，γ氨基丁酸代谢紊乱，嘌呤、嘧啶代谢紊乱(包括经典的先天遗传代谢疾病，如腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症和磷酸核糖焦磷酸合成酶缺乏症，以及没有明确遗传基础的嘌呤代谢紊乱，如腺嘌呤琥珀酸裂解酶缺乏症)，氨基酸代谢紊乱(如苯丙氨酸、支链氨基酸、色氨酸的代谢紊乱)以及尿素循环障碍等[36]。

5 临床表型与相关风险因素

5.1面部情绪识别和心理理论 面部情绪识别和心理理论是两个主要的社会认知领域，在社会神经科学研究中受到极大关注。面部情绪识别和心理理论异常在ASD中很常见，且与患者社交能力降低有关，癫痫发作年龄较早和癫痫持续时间较长有关，也与面部情绪识别和心理理论较差有关，这提示ASD与癫痫可能存在共享机制，另外，临床医师应该重视癫痫患者、ASD患者、癫痫-ASD共患病患者的心理状况的评估及护理，因为该类患者可能具有严重的社会心理后遗症[15]。

5.2感觉调节障碍(sensory modulation disorders，SMDs) 癫痫患儿对感觉刺激的行为反应调节存在实质问题，通常称为SMDs，可能是行为共患病的重要来源。SMDs可干扰日常认知和行为功能，如学习能力和社交等。SMDs在其他神经发育障碍，如ASD和注意缺陷多动障碍中也很常见，这两种疾病常常与癫痫并存。此外，SMDs与神经元E/I失衡有关，这是癫痫发作的关键特征，故认为SMDs是癫痫患儿的常见问题，并可能会导致行为障碍[37]。

5.3高大身材与大头畸形 高大身材似乎是ASD易感脑电图异常或迟发性癫痫表型的“生物标志物”，高大身材(没有大头畸形)与脑电图异常(无癫痫发作)显著相关，当同时出现大头畸形时，患者易患早发性癫痫，与癫痫-ASD共患病发作表型显著相关。目前认为，生长模式可能作为癫痫-ASD共患病的内表型标记，癫痫发作或脑电图异常与体细胞生长模式显著相关，提示ASD患者过度生长可能涉及身体各个系统，而不仅限于大脑，且大脑过度生长不是导致ASD患者癫痫发作的风险因素。然而，ASD中体细胞生长与癫痫发作(或脑电图异常)之间的关系尚未得到充分研究，值得进一步研究[38]。

5.4智力与性别 Mouridsen等[39]研究表明，智商越低，癫痫发病率越高。且ASD女婴中癫痫发病率高于男婴，在33例ASD女婴中，10例(30.3%)诊断为癫痫；对于85例患有ASD的男婴，19例(22.4%)诊断为癫痫。Amiet等[40]也认为女性与智力障碍是共病的两个风险因素。

6 诊 断

癫痫-ASD共患病尚没有较好的诊断方法，确诊率仍很低。癫痫诊断通常先于ASD诊断[41-42]，最初诊断为癫痫的个体与最初诊断为ASD的个体相比，智力障碍较轻，癫痫发作年龄较小，ASD诊断年龄较大。这提示癫痫-ASD共患病的表现可能不一致，取决于哪种疾病先发生[42]。需要注意的是，患者可能已有ASD症状表现，但在3～5岁时才正式诊断为ASD。同样，癫痫症状也可能在早期出现，但未被发现，这应引起足够重视[43]。临床医师应关注癫痫-ASD共患病的相关风险因素，注意在高危人群中早期监测脑电图，留意患者的ASD症状，必要时通过基因检测评估风险。

7 治 疗

7.1生酮饮食 生酮饮食糖类含量非常低，脂肪含量高，蛋白质含量适中且充足。生酮饮食是显著有效的非药物癫痫疗法，且生酮饮食治疗ASD核心症状的有效性可能优于药物治疗。用生酮饮食喂养共患ASD和癫痫的小鼠，测试其对小鼠行为效应的影响，结果显示，生酮饮食改善多种社交性措施，减少雌性小鼠的重复行为，但对雄性小鼠影响有限。因此，生酮饮食可以显著缓解ASD核心症状，为治疗提供了新方向[44]。Stafstrom和Rho[45]总结认为，生酮饮食在神经系统疾病中诱发能量代谢变化,可能与线粒体有关。生酮饮食也可能通过修改神经回路和细胞特性来影响神经元的可塑性，使功能正常化[45-46]，具体机制有待深入研究。

7.2迷走神经治疗 ASD患者的癫痫样异常可能加重认知(如注意力和语言)障碍，因此通过干预减少癫痫发作和(或)癫痫样活动有望改善认知。对于这类患者，社交技能训练和控制癫痫发作至关重要[47]。文献报道，经皮迷走神经刺激可以控制癫痫发作和改善行为症状双向治疗癫痫-ASD共患病，且ASD的改善效果可能不依赖癫痫最终控制情况，但经皮迷走神经刺激的疗效因人而异。迷走神经包含支配大多数身体器官的传入和传出纤维，影响多种脑结构，如眶额叶皮质、海马和杏仁核等，这些区域涉及社交和情绪处理，特别是潜在的ASD[48]。另外，经皮迷走神经刺激可以激活与ASD相关的大脑区域，通过触发神经免疫调节来治疗ASD的核心症状及ASD共患癫痫和抑郁症。作为一种非侵入性、低成本和便捷的方法，经皮迷走神经刺激是ASD及其共患病的一种有前景的治疗选择[49]。

7.3药物治疗 10%～30%年轻患者的癫痫发作可能与共患ASD有关，故抗癫痫药物常作为心境稳定剂用于癫痫-ASD共患病患者。丙戊酸钠可减少ASD患者的重复行为和易怒，但需要大规模对照研究证实。拉莫三嗪可作为认知增强剂，但目前尚无足够证据支持，其对认知和情绪稳定的潜在作用有待进一步评估。奥卡西平、左乙拉西坦在ASD患者中应慎用[50]。Subramanian等[4]提出催产素作为新的潜在抗癫痫药，认为突触外γ氨基丁酸信号转导可能是治疗ASD的新靶点。

7.4手术治疗 癫痫-ASD共患病患者行癫痫手术治疗可能改善癫痫发作，但癫痫-ASD共患病患者癫痫术后情况尚有争议，有结果显示患者术后癫痫控制良好及ASD症状也有相关改善，但也有报道患者术后仍有癫痫发作[51]，且癫痫-ASD共患病患者有时需要反复进行姑息治疗及术后继续使用抗癫痫药物，由此提示ASD患者癫痫发作的病因极其复杂，然而，目前关于ASD的病因学及ASD患者癫痫发作机制仍然有待于进一步探索，随着研究的深入应更新ASD患者癫痫的治疗方案，重新评估手术治疗ASD患者癫痫可行性及预后[52]。

8 结 语

目前,对癫痫和ASD之间共同的神经生物学和遗传机制的理解大部分依赖于两种疾病之间的相似性，应用已有的癫痫及ASD相关知识分析和推测癫痫-ASD共患病的相关机制及治疗方案等，对于探索共享机制有所限制。因癫痫或ASD的机制与癫痫-ASD共患病的机制的重合度与相似度是未知的，故由此得出的相关结论都有待于进一步证实与研究。研究癫痫-ASD共患病人群，然后确定与仅患ASD和仅患癫痫的人群的相似和不同，以阐明两者的共同表达的核心的神经生物学和遗传机制的方法则更为严谨[15]。鉴于目前的研究现状，迫切需要深入探索两者共病的机制及相关有效的治疗方法，临床医师应及时发现患者的初期症状，特别是患者的早期心理状况评估极其重要，早期识别、诊断与治疗将极大改善患者的预后。