胆红素在STEMI氧化应激损伤中的变化及临床意义

木尼热·吐逊，李晓梅

(新疆医科大学第一临床医学院 新疆医科大学第一附属医院冠心病一科，乌鲁木齐 830054)

目前，中国心血管病的患病率及病死率仍处于持续上升阶段，其病死率占居民疾病病死率的40%以上[1]。近年来，ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的发病率逐渐上升。早期实施有效的再灌注治疗以挽救濒临死亡的心肌是治疗急性STEMI的重要环节[2]。其中，药物溶栓、经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗、冠状动脉旁路移植术等再灌注治疗极大地提高了STEMI患者的生存率[3-4]。虽然STEMI患者的临床治疗及管理等有了新进展，但患者的冠状动脉病变程度及能否及时行再灌注治疗等因素仍会导致一些不良预后，使其病死率在心血管不良事件中最高，住院期病死率高达5%～8%[5]。因此，如何利用现有的常规指标对STEMI患者进行危险分层，对不同危险层次的STEMI患者采取个性化治疗，提高急性STEMI的诊治水平、改善患者临床预后是医疗卫生面临的新挑战[6]。近年来，胆红素在心肌梗死、动脉粥样硬化和糖尿病心血管并发症等主要心血管疾病病理生理中的作用越来越受重视[7-9]。有研究提出，胆红素在急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者中具有抗氧化应激损伤的作用，并可作为预测临床预后的生物学指标[10]。现就胆红素在STEMI氧化应激损伤中的变化及临床意义予以综述，以为指导及时的再灌注治疗及改善其预后提供理论依据。

1 STEMI与氧化应激损伤

STEMI是一种较为复杂的急性心肌缺血综合征，是指在冠状动脉粥样硬化的基础上，出现斑块破裂、血栓形成或冠状动脉痉挛等原因，引起冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应心肌发生持续而严重的急性缺血，从而导致心肌急性坏死。若斑块受损导致梗死动脉完全闭塞，则称为梗死相关动脉。临床上，出现持续且不为硝酸甘油缓解的剧烈胸痛、心电图提示ST段弓背向上抬高或T波倒置、心肌坏死标志物水平升高，可明确诊断为STEMI[11]。

1.1氧化应激对STEMI的影响 氧化应激损伤在STEMI病情演变中起重要作用[12]。氧化应激损伤是超氧阴离子自由基、羟自由基和过氧化氢等在体内产生的一种负面作用。STEMI发生时，冠状动脉内膜和脂质斑块表面受损、斑块破裂、血栓形成导致的心肌急性缺血缺氧状态使机体的应激过程激活，促进细胞和细胞质通过酶系统和非酶系统产生大量的氧自由基，而这些氧自由基的产生会导致大分子蛋白质的氧化、细胞膜脂质过氧化和DNA损伤，最终引起心肌细胞死亡。当脂质过氧化物(丙二醛、氧化型低密度脂蛋白等)过量时，它携带的胆固醇积聚于动脉壁，促进动脉粥样硬化形成，进一步加重心肌细胞损伤，从而加快STEMI病情恶化[13]。在生理条件下，体内的抗氧化物质与氧自由基处于平衡状态[14]。但当发生STEMI时，心肌细胞受到缺血缺氧刺激时，其会产生大量的氧自由基及氧化物质消耗大量抗氧化物质，同时使机体失去对氧化物质生成的抑制作用，导致抗氧化物质和氧化物质之间平衡的被打破，抗氧化物质大量消耗、氧化物质大量生成，这种破坏会造成细胞结构损伤[15]。氧化应激损伤可使斑块不稳定、破裂和糜烂，从而导致血栓形成及完全梗死相关动脉闭塞[16]。

1.2STEMI中氧化物质的变化 已有文献报道，在STEMI患者中氧化与抗氧化平衡受损，氧化应激反应增加[17]。Gür等[18]的研究表明，STEMI冠状动脉无复流患者的总氧化剂、氧化应激指数、脂质过氧化氢等氧化应激标志物水平显著高于正常人，提示氧化应激反应与STEMI患者PCI术后无复流现象独立相关。Serdar等[19]等发现，在不稳定型心绞痛向STEMI的发展过程中，总唾液酸、氧化修饰蛋白等氧化物质逐渐增加，机体抗氧化能力逐渐降低，这些氧化物质的增多和机体抗氧化能力的降低在STEMI患者中更为显著。Rubio等[20]认为，AMI与活性氧的生成增加和组织损伤有关；且与正常人相比，STEMI患者的唾液中可检测到水平明显升高的氧化应激标志物。胡俊华等[21]也表明，与健康人相比，在急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，尤其在STEMI患者中，由于其氧化物质过量产生，氧化物质和氧化物质的平衡被打破，故存在抗氧化能力低下、抗氧化物质水平不足的现象。此外有学者发现，在ACS患者中，丙二醛、蛋白质羰基等氧化终产物水平升高[22]。以上研究提示，氧化应激和抗氧化机制在ACS尤其是STEMI的发生发展过程中有重要作用。

2 胆红素与STEMI氧化应激损伤

2.1胆红素的生物学特性 胆红素是血红素的降解产物，是人体血管内皮细胞的内源性抗氧化剂，常用来评价肝功能和黄疸程度[23-24]。80%～85%的胆红素来自衰老红细胞的崩解，衰老的红细胞被肝、脾和骨髓的单核巨噬细胞吞噬，分解和释放血红蛋白，血红蛋白分解成蛋白和血红素。血红素加氧酶(heme oxygenase，HO)是血红素降解的关键酶，在其催化下，血红素被分解成胆红素、一氧化碳和二价铁离子。其中，底物血红素对机体有毒性作用，而反应产物胆红素及一氧化碳是活性氧的清除剂[25]。血清中，胆红素主要以与白蛋白结合的形式存在，与白蛋白结合的胆红素分子的不对称性促使胆红素C10上的氢转化为活性氢原子，其易与超氧阴离子和过氧化氢等自由基结合，进一步清除自由基，减轻自由基对细胞内膜的损伤。研究证实，胆红素的抗氧化能力占机体总抗氧化能力的30%左右，与维生素C和维生素E等抗氧剂相比，其能更有效地保护细胞免受自由基损伤，具有抑制低密度脂蛋白氧化修饰、清除氧自由基、抗炎和保护血管内皮功能等作用，与心血管疾病的发生、发展呈负相关[26-27]。

HO对胆红素的合成和分解代谢进行调控，使胆红素水平在人体内处于动态平衡，具有重要的生物学作用[28]。HO-1为血红素氧化酶的诱导型，是一种应激反应蛋白，广泛分布于各种组织和细胞中，机体内的氧化应激反应和氧化剂、细胞因子、血红素、内毒素等因素使得HO-1血清水平显著升高[29]。胆红素是HO活性增加的标志，两者相互作用并保持动态平衡，从而影响心血管疾病的病理生理进程。

2.2胆红素在STEMI氧化应激损伤中的变化 既往文献报道，胆红素与冠心病呈负相关，冠心病患者的胆红素水平明显低于正常人[30-32]。但既往研究没有对冠心病的具体类型及斑块活动程度进行分层分析。STEMI是AMI的亚类，Okuhara等[33]研究表明，与非AMI患者相比，AMI患者的血清胆红素水平和二价铁离子在疾病发生18～21 h后出现短暂性升高，且两者出现峰值的时间显著相关，而血清HO-1水平的变化与血清胆红素水平的继发性变化显著相关；同时他们提出，血清胆红素水平的升高提示有更丰富的侧向血流进入缺血心肌，其可能是AMI术后高侧支循环形成的新指标。吴泽奎和荣根满[34]对84例不稳定型心绞痛和72例AMI患者急性发病期的总胆红素、直接胆红素和间接胆红素水平进行分析发现，AMI和不稳定型心绞痛患者的血清总胆红素、间接胆红素水平较正常对照者明显升高，AMI患者的总胆红素和间接胆红素水平明显高于不稳型心绞痛患者。刘志勇等[35]研究也证实，与非STEMI和不稳定型心绞痛患者相比，STEMI患者的血清总胆红素、血糖水平显著升高；1周后复查，STEMI、非STEMI、不稳定型心绞痛患者的血清总胆红素水平明显回降，与冠状动脉造影正常的对照者相比差异无统计学意义。

STEMI是由冠状动脉内斑块破裂和血栓形成使得心肌急性缺血缺氧所致，心肌急性缺血缺氧使得机体应激过程激活产生大量的氧自由基及氧化物质，氧自由基和心肌缺血时机体产生的梗死相关炎性因子、神经激素等使得HO-1的活性显著增加，以诱导过多的抗氧化胆红素增加，增加的胆红素便可代偿性对抗心肌的氧化应激。当发生急性缺血时，心脏和肝脏等脏器的缺血、缺氧影响正常有氧代谢，使肝糖原储备减少，糖酵解增加，糖酵解的增加激活肝脏HO显著表达，从而使胆红素水平升高；当发生心功能不全时，体循环瘀血，瘀血使得心脏HO激活，血红素代谢产物一氧化碳及胆红素增加，故认为这是机体在急性缺血时出现的一种有利的自身调节。

综上可知，胆红素水平低的人群易发展为冠心病，当进一步演变出现斑块破裂和血栓形成导致心肌梗死时，由于局部炎症及氧化应激损伤，HO-1的活性显著升高，使得内源性血清胆红素水平升高，升高的胆红素具有抗氧化能力及清除过氧化基的能力，这是体内的一种保护机制。血清胆红素水平升高程度与病变严重程度有关，随着病情稳定，血清胆红素水平随之下降。在应激状态下，氧化应激反应所产生的氧自由基及多种氧化物质对机体的损伤作用可能超过了胆红素对机体的保护性抗氧化作用。因此。高水平胆红素的保护性作用表现不明显。

3 胆红素在STEMI氧化应激损伤中的临床价值

STEMI患者的症状明显、病情进展快、致死率高，是冠心病患者死亡的主要原因。作为体内抗氧化剂，胆红素已被证实与心血管疾病、脑梗死、肺动脉高压、2型糖尿病、代谢综合征及慢性肾脏衰竭等多种疾病的预后密切相关[36-40]。胆红素在STEMI的预后预测方面具有重要意义[10]。

3.1胆红素与冠状动脉血流受损 梗死相关动脉“无复流”是STEMI患者PCI术后的主要不良事件，而STEMI患者快速恢复梗死相关动脉血流与改善心室功能和降低死亡率有关[41]。及时开通梗死相关动脉，挽救濒死心肌，防止梗死面积扩大，缩小心肌缺血范围能够改善STEMI患者临床预后。Celik等[42]分析了胆红素对STEMI患者心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流及院内主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)的预测价值，研究中MACE包括支架内血栓形成、非致命性心肌梗死和院内死亡，“无复流”被定义PCI术后冠状动脉TIMI血流<2级。结果显示，在校正了相关危险因素后，总胆红素仍与“无复流”现象独立相关，且胆红素和院内MACE呈独立相关。同时该研究表明，血清胆红素作为HO-1活性的标志，在冠状动脉无复流组明显升高，提示应激诱导酶HO-1的活性与冠状动脉血流受损有关。

Acet等[43]对360例STEMI患者PCI术前的胆红素进行测定，他们将冠状动脉正常血流作为PCI TIMI 3级，而受损血流定义为PCI TIMI<2级的血流。结果显示，血流受损组的胆红素水平高于血流正常组；在受试者工作特征曲线分析中，胆红素>0.825 mg/dL(1 mg/dL=17.1 μmol/L)能够预测PCI前梗死相关动脉血流受损，其灵敏度为79%，特异度为71%，原因可能为STEMI患者动脉粥样硬化程度越重，心肌梗死后HO-1活性越高，胆红素水平越高。王树源和黄家卓[44]的研究显示，STEMI患者高胆红素组的PCI术前TIMI血流分级高于低胆红素组，Gensini积分高于低水平胆红素，提示高胆红素组的血流受损重于低胆红素组。梁建光等[45]报道，与TIMI 3组相比，STEMI患者TIMI 0～2组总胆红素水平、院内心脏不良事件发生率明显升高；且与低水平胆红素组相比，高水平胆红素组的无复流现象明显增加，MACE的发生更加频繁。

SYNTAX评分是临床常用的评价冠状动脉病变的方法，高SYNTAX评分提示冠心病患者接受PCI后的不良结局[46]。Sahin等[47]探讨了STEMI患者胆红素水平与SYNTAX评分之间的关系，结果显示高SYNTAX评分组的总胆红素水平显著高于低SYNTAX评分组。Hamur等[48]对227例STEMI患者总胆红素水平与冠状动脉高负荷血栓之间的关系进行研究发现，总胆红素是高负荷血栓形成的独立预测因子，其临界值为0.69 mg/dL，灵敏度为76.8%，特异度为81.6%，准确度为83.7%(P<0.01)。

3.2胆红素与MACE 目前，STEMI患者的MACE发生率仍无法有效控制，临床迫切需要一个简便又可靠的生物指标来评估并预测STEMI的临床预后，以便早期进行干预。Gul等[10]通过对1 624例STEMI患者进行研究发现，胆红素能够预测STEMI患者MACE的发病率和病死率。他们测定STEMI患者急诊PCI后的血清总胆红素，以9.0 mg/dL为界，结果发现与低于9.0 mg/dL的胆红素组相比，高于 9.0 mg/dL胆红素组的院内病死率较高,Logistic回归显示，高水平胆红素与院内病死率独立相关(OR=3.24)。

Chung等[49]对1 111例行PCI的STEMI患者进行在院及术后12个月的随访，结果显示高水平胆红素组院内MACE的发生率和心源性病死率均高于低水平胆红素组；调整多种心血管危险因素后发现，术前血清总胆红素是STEMI患者院内MACE和心源性死亡的独立预测因子。另有研究发现，总胆红素>19.85 μmol/L和直接胆红素>4.65 μmol/L的患者有较高的死亡风险；调整性别、吸烟、饮酒、糖尿病、脑卒中、心肌梗死部位等危险因素后，总胆红素和直接胆红素仍与死亡风险独立相关[50]。

Baumann等[51]对行PCI的803例STEMI患者进行血尿酸、C反应蛋白及总胆红素测定，并观察其院内死亡、支架内再狭窄、非致命性心肌梗死和靶血管血运重建等MACE的发生。结果显示，在男性患者中，MACE组的C反应蛋白、总胆红素和尿酸水平显著高于非MACE组；Logistic回归分析显示，C反应蛋白和胆红素是MACE的独立预测因子，而这些指标在女性患者中差异无统计学意义。

上述结果表明，胆红素水平的升高程度能间接反映STEMI患者冠状动脉病变的严重程度。内源性抗氧化血清胆红素水平升高，提示存在自由基过度形成，氧化应激损伤越明显，病变程度越重，患者出现心血管不良事件的概率越大，临床预后欠佳。

4 小 结

胆红素是体内的内源性氧化剂，STEMI发生时胆红素水平升高，升高的胆红素对抗氧化应激损伤，能间接反映冠状动脉病变严重程度并能预测MACE的发生。在STEMI的发生、发展过程中，血清胆红素可作为评估患者临床预后的辅助指标，动态关注血清胆红素水平有益于鉴别STEMI高危人群，评估临床预后和指导临床治疗。但现有的研究多是针对少数患者进行的单中心、回顾性研究，具有回顾性设计的局限性。且胆红素在住院期间和随访期间水平有何动态的变化尚不清楚，前期的多数研究并没有直接检测多种氧化应激、炎症相关指标及HO-1活性，不能排除未知或未测量变量的偏差和其他混杂因素带来的偏差。未来，胆红素对STEMI临床预后评估的敏感性和特异性还需要进一步研究。