关于光老化和环境污染及抗氧化剂的新认识

张晓卉,马良娟

(哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科，哈尔滨 150001)

随着医学研究和科技的进步，人类预期寿命的延长，人们不仅注重身体健康，也更希望外观年轻。日常暴露于紫外线以及环境中的各种污染物会加速皮肤老化。因此在皮肤老化方面，不仅要考虑光老化作用，还要考虑外界环境的作用，环境污染物也会损伤皮肤。研究发现，芳烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AHR)在保护皮肤屏障功能、调节色素沉着、环境应答以及皮肤免疫中起关键作用[1]。需要注意的是，皮肤中AHR激活的结果在健康皮肤和炎症皮肤之间存在显著差异。现就皮肤光老化的机制、环境污染物对皮肤的不利影响以及具有保护作用的抗氧化剂进行综述，以期指导皮肤科医师的临床用药。

1 皮肤的光老化

皮肤是人体最大的器官，覆盖于人体表面，具有屏障、感觉、调节体温、免疫以及代谢等多种功能。皮肤老化分为内源性老化和外源性老化，内源性老化主要受内分泌、免疫、营养状况等的影响，随年龄的增长而发生，属于生理性老化；外源性老化是指皮肤受外在因素影响而导致的皮肤老化，如长期受紫外线辐射等。光老化是指皮肤长期受紫外线辐射而引起的老化，主要是紫外线A和紫外线B。紫外线照射最初会导致皮肤变黑，后逐渐出现色素沉着，皮肤变得干燥、粗糙，并产生皱纹。皮肤光老化在引起皮肤衰老的同时，也可能会引起多种皮肤病，如日光性角化病、鳞状细胞癌等。面颈部、上胸部、手部以及前臂等暴露区域最易发生光老化。生活在日光照射强烈的区域，皮肤白皙的人接受大量紫外线照射后，会发生严重的光老化。阳光是紫外线的主要来源，也是光老化的主要原因。紫外线C几乎完全被臭氧层吸收，不会影响皮肤。紫外线B会影响皮肤(表皮)表层并导致晒伤。在夏季，10点到14点之间，紫外线B的辐射剂量占年平均紫外线B辐射剂量的70%[2]。紫外线A对皮肤的影响较小，但穿透力极强，是紫外线B的500～1 000倍，其可影响皮肤基底层和真皮层，因此皮肤可表现出更为严重的损伤[2]。最近认为，紫外线A可与环境污染物协同作用，引发皮肤癌[3]。此外，红外辐射可能会诱发皮肤损伤，并导致皮肤光老化[4]。皮肤中发生的变化与皮肤和环境的相互作用相关，环境污染物也会损伤皮肤。皮肤的老化也与个人生活方式有关，吸烟或过度暴露于辐射、不良饮食、过量饮酒以及糖尿病等会显著加速皮肤的老化[5]。

2 光老化的形成机制

DNA损伤、抗氧化剂的消耗、炎症反应、胶原蛋白和弹性蛋白的降解是紫外线诱发皮肤损伤的重要机制。这些效应不仅与紫外线的直接光化学作用有关，而且与紫外线辐射后产生的自由基，特别是活性氧类(reactive oxygen species，ROS)有关。ROS水平升高会导致细胞DNA、蛋白质以及脂质的氧化损伤[6]。紫外线辐射可通过升高基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)的水平、减少结构胶原和弹性蛋白的水平重塑细胞外基质[7]。在分子水平，紫外线辐射会激活皮肤中角质形成细胞和成纤维细胞的细胞表面受体，从而启动信号转导级联反应，使MMP的表达增加，MMP增加会引起皮肤中胶原蛋白和弹性蛋白纤维降解，而促炎细胞因子(如白细胞介素)会抑制胶原蛋白的合成，并增加胶原蛋白降解[8]。

蛋白质、脂质以及DNA分子最易受氧化损伤，这种损害可能会干扰细胞的正常功能，并最终导致炎症反应和癌症。在蛋白质中，脯氨酸、组氨酸、精氨酸以及半胱氨酸易受羟自由基和氧化损伤的攻击，修复受损的蛋白质需要合成新的蛋白质[9]。高水平的ROS可直接攻击细胞膜并诱导脂质过氧化。脂质过氧化是ROS降解细胞膜多不饱和脂肪酸的过程，是衰老、癌症等疾病的关键病理生理事件[10]。

核酸也会受到ROS的攻击。与蛋白质不同，当核酸受到ROS的攻击时可通过复杂的机制进行修复。核苷酸切除修复和碱基切除修复两种机制可修复皮肤细胞的DNA损伤，其中碱基切除修复主要修复ROS诱导的DNA损伤，而核苷酸切除修复主要影响紫外线辐射对DNA的损伤[2]。虽然这两种机制修复了DNA损伤，但遗传物质仍可能发生变化，可能会引起病变和老化。皮肤经紫外线照射后可能会引起急性红斑和慢性损伤，而慢性损伤最为严重的后果包括皮肤过早老化和皮肤癌[11]。

3 环境污染物引起的皮肤损害

3.1UVA辐射和挥发性污染物的协同损害 紫外线照射可直接导致皮肤光老化，而环境污染物可通过多种机制显著损害暴露的皮肤。城市中普遍存在污染物，如苯并芘可因发电厂化石燃料的不完全燃烧而出现在空气、食物及水中；汽车尾气、加热器以及香烟烟雾会导致皮肤的外在老化。在城市，这些化学污染物的水平一般远低于毒性或致瘤水平，但两种亚致癌物——苯并芘和紫外线A联合作用可诱导DNA损伤，影响皮肤的生理和代谢方式，最终增加发生外源性老化和皮肤癌的可能[12]。

3.2臭氧 臭氧是毒性最大的环境污染物之一，臭氧本身不是自由基，也不能穿透皮肤，其毒性很大程度上是由于与产生自由基的不饱和脂肪相互作用，并消耗皮肤的抗氧化剂导致的。臭氧暴露不仅会影响皮肤最外层的抗氧化水平和氧化标志物，还会在皮肤更深的细胞层诱导氧化应激[13]；通过触发炎症反应对深层细胞层产生影响[14]。这种炎症反应会导致皮肤过早老化。

3.3颗粒物污染造成的损害 研究表明，颗粒物可透过皮肤，经皮肤和毛囊通过AHR诱导皮肤老化，而较大的空气颗粒物也会通过氧化应激和炎症反应直接损伤皮肤[3]。这些颗粒会积累在角质层中，从而损害皮肤的屏障功能[15]。

3.4AHR AHR是最近发现的一种配体激活的转录因子，可调节和保护角质形成细胞、黑色素细胞以及成纤维细胞，在保护皮肤屏障功能、调节色素沉着、环境应答以及皮肤免疫中起关键作用。AHR在所有皮肤细胞(角质形成细胞、成纤维细胞、黑素细胞、调节性T细胞等)中均高表达。AHR可与多种内源性或外源性配体结合，可防止紫外线和环境中的污染物造成的威胁，可调节黑素生成(通过控制黑色素细胞增殖和黑色素合成)，参与皮肤病的发病机制，在胚胎和器官发育以及调节皮肤免疫和免疫抑制方面也有重要作用。

AHR的配体包括环境臭氧、化学物质，如多环芳烃以及皮肤上寄生微生物产生的多环芳烃吲哚衍生物[16]，如马拉色菌(皮肤表面的嗜脂性酵母菌)等[17]。在无外源性配体的情况下，通过产生内源性配体维持和调节健康皮肤中AHR信号的转导以确保皮肤稳态。

皮肤中AHR信号转导的改变是否有有益作用主要取决于所患疾病，如AHR抑制可保护皮肤免受环境毒素(臭氧和多环芳烃)或紫外线辐射引起的有害AHR的过度激活，从而降低皮肤老化和皮肤癌的发生风险；AHR刺激对特应性皮炎、银屑病以及潜在白癜风的治疗可能有有益作用[3]。Haarmann-Stemmann等[1]提出，皮肤中AHR激活的结果在健康皮肤和炎症皮肤之间存在显著差异。

4 抗氧化剂在光老化和环境损害方面的作用

皮肤组织存在由酶和其他非酶物质组成的抗氧化系统，以抵抗各种氧化物质。表皮和真皮均具有这种防御系统，但表皮中的水平较高[9]。紫外线辐射后会影响皮肤的抗氧化性，照射后皮肤所有层中抗坏血酸、谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、泛醇等都将耗尽。对体外培养的皮肤细胞和小鼠皮肤的研究表明，紫外线辐射诱导的损伤涉及ROS的产生和内源性抗氧化剂的消耗[18]。内源性和外源性抗氧化剂在降低皮肤细胞氧化应激中起重要作用。内源性防御机制减少、ROS生成增加、氧化剂过度积累，导致皮肤老化加速，皮肤氧化还原系统失衡[19]。

目前，抗氧化剂的局部应用已经在皮肤科开展，并且希望也能用于化妆品中。局部应用抗氧化剂以预防和消除自由基最关键的是制剂的稳定性，因为抗氧化剂在大部分情况下是非常不稳定的，并易被氧化。此外，抗氧化剂必须能被皮肤适当吸收，能以活性形式到达更深层组织，并保持足够长的时间以达到所需的效果[20]。

5 具有保护作用的抗氧化剂

有益的富含维生素的食物被认为是天然的抗氧化剂。研究发现，维生素C可以增加胶原蛋白的含量，防止紫外线A和紫外线B的辐射损伤，纠正色素沉着，改善炎性皮肤状况[21]。局部用类维生素A是治疗光老化的主要药物，临床和组织学结果均证明了它的有效性[2]。类维生素A不仅可以修复光老化的皮肤，还可以预防光老化[22]。但有研究发现，使用视黄酸易发生视黄酸皮炎，即应用部位出现了红斑和鳞屑，减少治疗剂量和频率可以减轻症状[23]。泛癸利酮可抑制白细胞介素6的产生，而白细胞介素6可通过旁分泌方式刺激真皮中的成纤维细胞，使MMPs的生成增加。泛癸利酮还可以抑制真皮纤维成分的降解，从而减轻皮肤皱纹，使皮肤年轻化[24]。据报道，泛癸利酮通过增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶强烈抑制由紫外线B引起的氧化应激[25]。另外有研究表明，类胡萝卜素可以抑制ROS的生成，从而防止紫外线照射后引起的脂质过氧化、抗氧化酶失活以及DNA损伤[26]。

某些非维生素植物源性成分可能对防止皮肤老化、皮肤防晒以及皮肤癌等有益。研究表明，许多植物化合物具有保护皮肤免受紫外线辐射的影响[2]。绿茶多酚可作为紫外线诱导的皮肤损伤的保护剂，具有抗炎、抗癌以及抗衰老等作用，这可能与绿茶多酚的抗氧化特性有关[27-28]，可作为新的光防护剂。枸杞多糖通过有效清除ROS、减少DNA损伤，保护角质形成细胞免受紫外线的损伤。枸杞多糖的保护作用部分是通过活化细胞转录因子/抗氧化反应元件途径、抑制紫外线B诱导的p38促分裂原活化的蛋白激酶通路、抑制胱天蛋白酶3激活和MMP-9的表达[29]。枸杞多糖通过增强内源性防御机制，潜在地防止来自污染环境的氧化损伤。黄芩中的汉黄芩素、黄芩苷以及黄芩素均具有抗氧化能力，而最新研究表明，黄芩素和汉黄芩素可防止紫外线B诱导的损害[30]。紫檀芪能有效激活磷脂酰肌醇-3-激酶信号通路，促进核因子E2相关因子2的核易位，并诱导抗氧化酶的表达，从而避免紫外线B诱导的氧化应激[31]。高良姜素具有抗ROS的活性。有研究表明，高良姜素可通过抑制核因子κB的激活，降低炎性因子的表达，从而保护人皮肤成纤维细胞[32]。以上研究表明，高良姜素可能是开发天然抗衰老产品的潜在候选者。咖啡属阿拉伯咖啡提取物通过抑制紫外线诱导的氧化应激和炎症而表现出抗光损伤的活性，因此可用于抗氧化、抗炎症以及抗光损伤[33]。细胞研究发现，大蒜可减弱紫外线诱导的细胞内ROS的生成，并显著抑制促炎细胞因子(白细胞介素6和白细胞介素1)的产生[34]，表明大蒜可能具有良好的抗衰老潜力。研究表明，口服和(或)外用甜瓜浓缩液具有良好的抗氧化性能，可能是一种有效的光保护策略[35]。局部应用或口服桃花提取物可减轻紫外线诱导的无毛小鼠表皮增厚、MMP-13的表达和促炎细胞因子的产生，表明桃花提取物可能在预防和治疗皮肤老化中具有潜在意义[36]。

需要注意的是，抗氧化剂的应用还涉及剂量的问题。尽管补充维生素能有效保护皮肤免受晒伤，但所用维生素的剂量一般要远远高于常规饮食摄入量[37]。不同抗氧化剂的联合应用可以起到协同作用[21](如维生素C和维生素E组合[38])，抗氧化作用增强。

6 小 结

目前，紫外线辐射可引起皮肤光老化已广为熟知，然而仅考虑紫外线的作用较为局限。外界环境复杂多样，随着环境污染的加重，也需考虑苯并芘、臭氧以及颗粒物等污染物对皮肤老化的影响。因此，要把环境污染与紫外线辐射有机地联系起来，从而综合考虑对皮肤老化的影响。此外，皮肤中AHR激活的结果在健康皮肤和炎症皮肤之间存在显著差异。

在防治皮肤老化方面，可选用高防晒指数的化妆品，紫外线A 联合紫外线B的防晒剂；也可局部应用抗氧化剂的有效制剂，如L-抗坏血酸和α-生育酚可用于防止环境毒素和紫外线照射。随着研究的不断深入，相信将来会有更多的抗氧化剂被人们发现和应用。