恶性胸腔积液治疗的研究进展

龙 婧，郑 琪，马婕群，张彦兵，廖子君※

(1.西安医学院研究生处，西安 710068； 2.陕西省肿瘤医院内一科，西安 710061)

恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)由恶性肿瘤侵犯胸膜引起，包括胸膜原发肿瘤和其他部位肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液[1]。在肿瘤患者的胸腔积液脱落细胞或胸膜活组织病理检查中发现肿瘤细胞，方可确诊MPE。肺癌、乳腺癌、淋巴瘤是MPE最常见的病因，5%～10%的MPE找不到原发病灶，但几乎所有的恶性肿瘤均可能发生MPE[1]。MPE是晚期肿瘤常见并发症之一，可引起胸痛、呼吸困难、乏力、营养不良等症状，严重影响肿瘤患者的生活质量；MPE患者预后较差，中位生存时间为3～12个月，与原发肿瘤的类型和分期有关[1-2]。MPE的治疗原则主要是减轻患者症状，改善生活质量，延长生存时间。随着对MPE发病机制的深入研究，治疗手段和药物不断改进，经过多项Ⅱ～Ⅲ期临床研究的验证，MPE的疗效已得到明显提高。MPE治疗已经不局限于传统的留置胸腔引流管和胸膜固定术，胸腔内灌注治疗(intrapleural perfusion therapy，IPT)逐渐成为主流。新型胸腔灌注药物[如奈达铂、洛铂、贝伐单抗、重组人血管内皮抑制素和重组改构人肿瘤坏死因子(recombinant mutant human tumor necrosis factor，rmh-TNF)等]的出现，不但明显提高了MPE的疗效，不良反应也明显降低。现对MPE的研究进展予以综述，以期为临床治疗提供新的思路。

1 留置胸腔引流管和胸膜固定术

目前，将留置胸腔引流管(indwelling pleural catheter，IPC)作为MPE的一线治疗尚未达成共识。对于预期生存时间短(<1个月)、体质差的MPE患者，通过反复穿刺引流胸腔积液可有效缓解呼吸困难等症状，但反复穿刺会造成胸膜炎和纤维蛋白性胸腔小室形成，且胸腔穿刺引流后1个月内复发率高[1]。目前，临床多采用IPC引流胸腔积液。IPC创伤小，使用方便，价格低廉，尤其对院外复发性MPE疗效明显。IPC可缓解胸膜固定术不能解除的支气管内阻塞和不可逆性肺阻塞引起的呼吸困难，并发症较少，IPC后1个月内超过90%的患者的临床症状得到不同程度改善，70%的患者出现胸膜自发性的粘连固定[1-2]。

胸膜固定术通过化学或机械性方式诱发胸膜炎症、纤维化，促进脏层和壁层胸膜的粘连，消除胸膜腔，阻止MPE的反复积聚[1]。两层胸膜的完整对合，可提高胸膜固定的成功率。化学性胸膜固定术是借助胸腔镜或胸腔引流管向胸腔内注入硬化剂，使胸膜发生化学性粘连的方法，目前常用的硬化剂有滑石粉、博来霉素、四环素等[1]。机械性胸膜固定术通过物理方法刺激胸膜，进而促进胸膜粘连。胸膜固定术最常见的并发症是胸痛和发热，此外，可引起气胸、急性呼吸窘迫综合征、急性肺炎、感染、低血压、休克、继发性肺水肿等，其中，急性呼吸窘迫综合征是最严重的并发症。胸膜固定术一般推荐用于胸腔穿刺后症状改善、预计生存期超过3个月、胸膜对合良好的患者[1-2]。

滑石粉可能是最有效的胸膜硬化剂。一项Ⅲ期临床研究证实，IPC联合滑石粉胸膜固定术治疗MPE的有效率显著高于单独使用IPC的患者(43%比23%，P=0.008)，两者不良反应差异无统计学意义，证实了IPC联合滑石粉胸膜固定术治疗MPE的潜在优势[3]。但目前为止，我国还没有用于胸膜固定术的滑石粉[1]。

2 IPT

既往临床研究和实践曾尝试多种有创疗法治疗MPE，如胸膜切除术、胸腔镜下治疗等，但创伤较大，不良反应较多，且MPE患者已进入肿瘤晚期，体能状态欠佳，耐受性差，难以临床推广。全身治疗(化疗或靶向治疗)仅适合于一小部分对治疗药物敏感且合并MPE的恶性肿瘤(小细胞肺癌、淋巴瘤、乳腺癌等)[1]。对于大多数MPE患者来说，胸腔置管引流积液的同时，胸腔灌注抑制胸腔积液再生的药物成为常用的治疗方法。近年来，除了传统的化疗药外，部分分子靶向药物也在IPT中表现出良好的疗效。

2.1化疗药物 IPT常用的药物有铂类、氟尿嘧啶、紫杉烷类等，以铂类最为常用。铂类包括顺铂、卡铂、奈达铂、洛铂等，以顺铂在临床应用最广泛，疗效肯定，但消化道反应和肾毒性明显，临床应用受限。卡铂不良反应相对较轻，但疗效并不优于顺铂，与顺铂有交叉耐药，骨髓抑制明显，故在MPE治疗中较少应用。

奈达铂属于第二代铂类，与顺铂作用机制类似，无交叉耐药，不良反应较轻，耐受性更好。一项探讨奈达铂治疗肺癌MPE的有效性与安全性研究，将62例肺癌伴MPE患者随机分为两组，对照组单纯引流排尽胸腔积液，试验组排尽胸腔积液后给予奈达铂胸腔灌注，试验组有效率为87.10%，对照组为64.52%，两组比较差异有统计学意义[4]。一项最新的有关顺铂和奈达铂IPT安全性和有效性比较的回顾性临床研究显示，一次腔内给药剂量为80 mg/m2的奈达铂组和40 mg/m2的顺铂组疗效相当，顺铂组胃肠道不良反应和异常血清肌酐水平的发生率显著高于奈达铂组，其他不良反应两组相当，故认为顺铂(第一代铂类)和奈达铂(第二代铂类)作为胸腔灌注药物治疗MPE疗效相当，但奈达铂方案毒性小，耐受性更好[5]。

洛铂(第三代铂类)具有DNA烷基化活性，可与肿瘤细胞的DNA结合，引起链间交叉和DNA变性，还可延迟或抑制DNA修复。研究发现，洛铂能诱导肿瘤细胞发生凋亡，阻滞细胞周期，抗肿瘤效果与顺铂接近，无完全交叉耐药[6]。洛铂不良反应小，易溶于水，且稳定性好。胸腔内灌注洛铂治疗MPE疗效和安全性尚可，主要不良反应是恶心、呕吐、骨髓抑制。对既往使用顺铂或顺铂治疗失败的患者仍可能有效，且脱发、肾毒性、神经毒性和胃肠道反应均较轻[7-9]。

总之，胸腔内灌注铂类药物治疗MPE安全有效，顺铂与奈达铂的疗效相当，奈达铂毒性小，耐受性更好；第三代洛铂的作用机制与顺铂不同，对于顺铂耐药的患者仍可能有效。目前，有关胸腔内灌注化疗药物治疗MPE的研究相对较少，尤其缺乏多中心、大样本的随机性临床试验数据，仍有待进一步的研究。

2.2贝伐单抗 肿瘤血管生成是促血管生成因子与抑血管生成因子调控的复杂过程，在肿瘤生长和转移过程中起重要作用，抑制其过程将明显阻止肿瘤组织的发生发展。在肿瘤血管发生和形成过程中，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是关键的血管形成刺激因子。VEGF是一种与内皮细胞具有高亲和力的糖蛋白，与特异性受体结合后，通过一系列信号转导机制刺激血管内皮细胞分裂增殖，增加血管通透性，诱导胶原酶等的表达，从而促进血管生成，增强肿瘤的生长和转移活性[10]。研究表明，肿瘤浸润或转移至胸膜后，VEGF水平升高、肿瘤新生血管生成以及血管通透性增加等是MPE形成的重要机制[11]。肿瘤细胞产生VEGF，尤其是VEGF-A，可特异性结合血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)2，促进肿瘤细胞生存、迁移和转移，因此VEGF是肿瘤治疗中抗血管生成的主要靶点。

贝伐单抗是一种重组人源化、人鼠嵌合的单克隆抗体，可与VEGF-A分子发生特异性结合，阻止VEGF-A与其受体VEGFR-2结合，阻断VEGF-VEGFR通路，抑制肿瘤血管生成信号级联反应的启动，最终阻碍肿瘤新血管生长、阻断抗肿瘤细胞凋亡的自分泌信号、改变肿瘤血管和血流的功能，以发挥抗肿瘤生长和转移的作用[12]。目前，贝伐单抗主要用于晚期结直肠癌和非小细胞肺癌的治疗。

研究发现，胸腔内灌注贝伐单抗联合铂类药物治疗MPE的有效率较单独使用铂类药物明显增加，并且可显著缓解胸痛、呼吸困难等临床症状；贝伐单抗主要是通过降低VEGF的表达来抑制MPE形成。两组药物治疗的主要不良反应均为骨髓毒性、高血压、消化道反应和肝肾损害，与铂类单药组相比，贝伐单抗组不良反应无明显增加[13-14]。但是，贝伐单抗价格昂贵，且缺乏治疗MPE的Ⅲ期临床研究数据，故临床应用较少。

2.3重组人血管内皮抑制素 重组人血管内皮抑制素是一种有效的血管生成抑制剂，可在不同阶段发挥抗肿瘤血管生成的作用，可阻断VEGFR-2的磷酸化，抑制VEGF对内皮细胞的作用，并作用于新生血管的内皮细胞，抑制其迁移；诱导内皮细胞凋亡，抑制血管生成；抑制肿瘤细胞中VEGF的表达和蛋白水解酶的活性，导致肿瘤细胞休眠或消退；阻止新生内皮细胞附着于基质蛋白，引起内皮细胞凋亡并抑制内皮细胞增殖等[15-17]。

动物实验表明，胸腔内灌注血管内皮抑制素可抑制胸腔内肿瘤生长，并有效防止MPE形成[18]。有学者向肺癌伴MPE的小鼠胸腔内分别注入高浓度重组人血管内皮抑制素(30 mg/kg)、低浓度重组人血管内皮抑制素(8 mg/kg)，对照组灌注贝伐单抗(5 mg/kg)，每3天注射1次，观察胸腔积液量、微血管密度(micro blood vessel density，MVD)、淋巴管微血管密度(lymphatic micro vessel density，LMVD)、VEGF-A和VEGF-C的表达水平发现，高浓度重组人血管内皮抑制素治疗组胸腔积液量、胸膜肿瘤病灶数明显减少，MVD和VEGF-A表达水平、LMVD和VEGF-C的表达水平明显下降[19]。周明等[20]向MPE裸鼠胸腔内注入重组人血管内皮抑素发现，MPE量减少与裸鼠胸腔肿瘤组织MVD下降呈正相关，且重组人血管内皮抑素以及重组人血管内皮抑素联合顺铂胸腔内注射后，MPE裸鼠胸腔VEGF-α表达下降、低氧诱导因子α表达升高。

秦叔逵等[21]的一项纳入MPE中等量以上(卧位B超检查胸腔积液≥3 cm，坐位B超检查胸腔积液≥4 cm，并伴有胸闷、气短等临床症状)患者的前瞻性、多中心Ⅲ期临床研究，将患者随机分为A组(重组人血管内皮抑制素单药组)、B组(顺铂单药组)和C组(重组人血管内皮抑制素联合顺铂组)，观察重组人血管内皮抑制素治疗MPE的疗效和安全性发现，重组人血管内皮抑制素与顺铂具有协同作用，可提高疗效，其腔内联合给药治疗MPE(尤其是对血性MPE)具有较好疗效，能延长无疾病进展时间，改善生活质量，且并不增加化疗药物的不良反应。此外，一项纳入13项随机对照试验共1 066例患者对重组人血管内皮抑制素联合化疗药物治疗MPE疗效的荟萃分析发现，胸腔内灌注重组人血管内皮抑制素联合细胞毒药物治疗MPE与胸腔内灌注重组人血管内皮抑制素单药比较，前者具有更好的客观缓解率和疾病控制率(均P<0.001)[22]。

2.4rmh-TNF 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)是由活化的单核巨噬细胞、自然杀伤细胞和其他多种细胞产生的一种调节因子，参与炎症反应、免疫调控、细胞凋亡等多种信号传导通路。TNF根据来源和分子结构不同主要分为TNF-α和TNF-β，TNF-α是目前发现的抗肿瘤作用最强的细胞因子。天然TNF-α经过一系列结构改造后得到衍生物rmh-TNF，与天然TNF-α相比，其抗肿瘤活性高，不良反应小。研究发现，rmh-TNF具有高效低毒的双重优点，可有效地杀伤体内外肿瘤细胞，对正常细胞无明显的毒性[23]。rmh-TNF抗肿瘤作用机制较为复杂，主要有以下几种：①直接杀伤肿瘤细胞。巨噬细胞和其他杀伤细胞通过机体免疫功能对肿瘤细胞有直接的杀伤和溶解作用，而rmh-TNF可增强两者的细胞毒作用[24]。②抑制肿瘤血管生成。rmh-TNF作用于肿瘤微血管系统，通过诱导血管内皮细胞凋亡或直接损伤内皮细胞，导致血管内皮屏障破坏，使血管血栓形成，阻断肿瘤血供，最终引起肿瘤细胞死亡[25]。③诱导肿瘤细胞凋亡。rmh-TNF与肿瘤细胞表面受体结合，诱导肿瘤细胞发生凋亡，从而抑制细胞增殖[26]。研究还发现，rmh-TNF可下调胸腔脱落肿瘤细胞凋亡抑制基因Bcl-2的表达，上调促凋亡基因Bax的表达，促进肿瘤细胞凋亡[27]。

秦叔逵等[28]的一项纳入916例恶性体腔积液患者的大型前瞻性、多中心的Ⅲ期临床研究，对患者行rmh-TNF 300万单位/次腔内灌注治疗显示，客观缓解率为62.44%，疾病控制率为97.27%，主要不良反应为发热和胸痛，未见4级以上不良事件，疗效和安全性评价可，推荐临床应用，尤其对初始的MPE患者疗效更佳。临床rmh-TNF作为IPT药物的主要不良反应是胸痛和发热，为降低不良反应发生率，获得最佳疗效，Li等[23]比较单次胸腔灌注不同剂量(200万单位和300万单位)rmh-TNF的有效性和安全性发现，灌注300万单位较200万单位的有效率更高，且不增加不良反应发生率，因此，临床推荐rmh-TNF作为IPT药物的单次给药剂量为300万单位。

3 高温胸腔内化疗

由于高温的抗肿瘤作用，肿瘤的热疗作为辅助治疗已经开始在MPE临床治疗中发挥重要作用，有关热疗抗肿瘤的作用机制也逐步清晰。研究发现，人体体温通过血管扩张、血流加速、散热加快等自我调节机制，保证体温升高至42.5～43 ℃时，正常组织损伤不大，且能够修复[29]。但肿瘤组织本身血管发育异常，散热困难，肿瘤细胞升温至39～40 ℃时，生长受到抑制；当温度升至40～42 ℃时，细胞严重受损，可短时间内发生死亡，应用此原理发展为临床热疗。热疗本身既能直接杀伤肿瘤细胞，还能增加肿瘤细胞膜的通透性，促进药物在局部渗透和吸收，促使药物在局部聚集和摄取，提高药物作用浓度，加快药物反应速度，从而提高药物的抗肿瘤疗效[30]。热疗还可诱导肿瘤细胞发生凋亡，对正常组织损伤较小，与部分化疗药物联用后有增敏和协同作用。高温腹腔内化疗已被广泛用于恶性腹腔积液的治疗，或作为手术切除腹部肿瘤后微小癌变的预防策略，但高温胸腔内化疗(high temperature thoracic chemotherapy，HITHOC)治疗MPE的研究相对较少。

一项纳入27篇文章对HITHOC应用于MPE治疗的荟萃研究进行系统回顾的研究发现，HITHOC常用于肺癌、胸腺瘤或胸部肿瘤、乳腺癌、卵巢癌等原发肿瘤细胞减灭术的术后治疗，与未接受HITHOC患者相比，接受HITHOC患者的中位生存期明显延长，且接受HITHOC治疗患者的中位生存期、无瘤生存率和一般状况(KPS评分)均显著获益[31]。Zhao等[32]对HITHOC治疗恶性胸膜间皮瘤伴胸腔积液的疗效进行荟萃分析认为，HITHOC可延长患者的中位生存期和无复发时间。可见，HITHOC可提高MPE患者疗效，改善生存率，但仍需要前瞻性Ⅲ期临床研究的进一步证实。

4 小 结

MPE是肿瘤转移的特殊形式之一，由肿瘤细胞与机体胸腔微环境相互作用产生，并不是单独的疾病。MPE治疗手段众多，但每一种治疗手段都有其局限性，总体有效率并不高，多数MPE患者难以达到彻底治愈或长期控制。因此，MPE仍是临床肿瘤学的治疗难点。目前，我国的治疗以IPC联合IPT为主，但如何选择高效低毒药物，确定药物的合理剂量、使用频次和疗程，有效的联合使用传统方法和其他方法等尚缺乏高水平的临床研究证据，需要进一步的研究。