调强放射治疗联合培门冬酶/左旋门冬酰胺酶为基础的化疗方案治疗结外鼻腔NKT细胞淋巴瘤的临床效果

巴云涛 刘海龙

NKT细胞淋巴瘤(natural killer T-cell lympoma,NKTCL)是一种特殊亚型的非霍奇金淋巴瘤，既往由于对本病认知的局限性，将本病称之为致死性中线肉芽肿、中线恶性网织细胞增生症及坏死性肉芽肿等[1]。2008版WHO首次将本病统一命名为界外NKT细胞淋巴瘤，鼻型，故称结外鼻腔NKT细胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphoma，nasal type，ENKTL)，本病组织病理学较复杂，形态多样，且恶性程度较高，采用常规化疗效果不甚理想，早期大多以放射治疗为主，中晚期采用化疗为主的综合疗法，但预后较差，5年生存率仅18%～50%[2]。既往研究[3]发现，左旋门冬酰胺酶联合放疗可有效提高ENKTL疗效，但左旋门冬酰胺酶作为外源性蛋白质，进入机体后免疫反应较严重，影响治疗进程及预后。培门冬酰胺酶的应用可保持左旋门冬酰胺酶原有活性，同时降低免疫反应。静态调强放射(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)具有促使肿瘤靶体积获得高度适形剂量的特点，继而提高疗效，同时还能起到保护周围正常组织、器官的作用[4]。鉴于此，我院特针对IMRT(静态调强放射)联合培门冬酰胺酶为基础的化疗治疗结外鼻腔NKT细胞淋巴瘤的临床效果进行分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2009年1月1日至2014年6月30日期间经血液科及病理组织学诊断确诊的结外鼻腔NKT细胞淋巴瘤患者68例，其中22例予以常规化疗(12例予以冬酰胺酶/左旋门冬酰胺酶+GEMOX方案，10例予以培门冬酰胺酶/左旋门冬酰胺酶+DICE方案)纳入对照组，46例行IMRT(静态调强放射)联合培门冬酰胺酶为基础的化疗纳入观察组。对照组：男性12例、女性10例，年龄在20～65岁，平均(45.02±10.02)岁；Ann Arbor分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期6例，Ⅲ期3例，Ⅳ期1例。观察组：男性26例、女性20例，年龄在21～63岁，平均(44.75±9.86)岁；Ann Arbor分期：Ⅰ期25例，Ⅱ期14例，Ⅲ期5例，Ⅳ期2例。2组患者性别、年龄及Ann Arbor分期等一般资料未见统计学差异(P>0.05)，有可比性。观察组按照治疗方法的不同分：观察1组24例行冬酰胺酶/左旋门冬酰胺酶+GEMOX方案化疗+IMRT，其中男性13例、女性11例，年龄在22～64岁，平均(44.75±9.75)岁；Ann Arbor分期：Ⅰ期13例、Ⅱ期7例、Ⅲ期3例、Ⅳ期1例；观察2组22例行培门冬酰胺酶/左旋门冬酰胺酶+DICE方案+IMRT，男女各11例，年龄在23～68岁，平均(44.76±11.05)岁；Ann Arbor分期：Ⅰ期12例、Ⅱ期7例、Ⅲ期2例、Ⅳ期1例。本研究经院方相关医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

对照组：10例予以冬酰胺酶/左旋门冬酰胺酶+吉西他滨d1+奥沙利铂d1+地塞米松20 mg d1-5(GEMOX方案)化疗4～6周期；12例予以培门冬酰胺酶/左旋门冬酰胺酶+异环磷酰胺(IFO)1.2 g/m2d1-4+顺铂(DDP)25 mg/m2d1-4+依托泊苷(VP-16)60 mg/m2d1+地塞米松(DXM)20 mg d1-5(DICE方案)化疗4～6周期。

观察组：观察1组24例予以IMR联合冬酰胺酶/左旋门冬酰胺酶+吉西他滨d1+奥沙利铂d1+地塞米松20 mg d1-5(GEMOX方案)化疗4～6周期；观察2组：22例予以IMR联合培门冬酰胺酶/左旋门冬酰胺酶+异环磷酰胺(IFO)1.2 g/m2d1-4+顺铂(DDP)25 mg/m2d1-4+依托泊苷(VP-16)60 mg/m2d1+地塞米松(DXM)20 mg d1-5(DICE方案)化疗4～6周期。放疗剂量：采用同步加量技术，GTV 55～56 Gy 25次，高危CTV 45～50 Gy 25次,低危CTV 36～40 Gy 25次，总计放疗时间5周。

1.3 观察指标

观察2组近期疗效、长期疗效，比较观察组与对照组化疗不良反应以及观察1组和观察2组急性、慢性放射性不良反应，并统计观察组和对照组随访1～5年生存率。

临床疗效评价[5]：完全缓解：体格检查疾病相关临床症状及体征消失，且相关指标恢复正常，淋巴结及结节肿块最大横径缩小在75%以上；部分缓解：疾病相关临床症状及体征消失，生化指标恢复至正常，或肝脾缩小在50%以上，淋巴结或结节肿块缩小在50%，不足75%；疾病稳定：疾病相关症状及体征消失，且临床指标恢复至正常，淋巴结或结节肿块缩小在25%～50%；疾病进展：症状、体征及相关指标未见明显好转，淋巴结或结节肿块缩小在25%以下，或出现新病灶。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。不良反应按WHO统一分度标准分0～Ⅳ级。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 2组患者近期疗效比较

组间近期疗效存在统计学差异(P<0.05)，观察组治疗后3个月缓解率(91.30%)高于对照组(68.18%)，组间统计差异显著(χ2=5.868，P=0.015)。此外，观察1组和观察2组缓解率比较(91.67% vs 90.91%)，未见统计学差异(χ2=0.008，P=0.927)，见表1。

表1 3组患者近期(3个月)疗效比较/例

2.2 不良反应

2.2.1 各组化疗不良反应比较 观察组和对照组化疗不良反应无统计学差异(P>0.05)；而观察1组神经毒性发生率较观察2组高(39.13% vs 9.09%)，观察2组骨髓抑制Ⅲ～Ⅳ级及恶性、呕吐发生率分别为27.27%，90.91%，高于观察1组的4.17%和58.33%，组间统计差异显著(P<0.05)，详见表2。

2.2.2 观察组急性放射性不良反应分析 观察1组和观察2组急性放射性不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

2.2.3 观察组晚期放射性不良反应分析 观察1组和观察2组晚期放射性不良反应未见统计学差异(P>0.05)，详见表4。

2.3 2组患者随访1～5年生存率分析

观察组5年生存率明显较对照组高，组间统计差异显著(P<0.05)。详见表5。

表2 各组化疗不良反应比较/例

表3 观察1组和观察2组急性放射性不良反应比较/例

表4 观察1组和观察2组晚期放射性不良反应比较/例

3 讨论

放射治疗是早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤治疗的重要方法，且5年生存率高达50%以上[6]。IMRT是立体定向放疗和三维适形放疗的结合，其可将一个照射野分多个细小线束，并予以不同权重，促使照射野内产生优化不均匀强度分布，继而促使高剂量区域分布和靶体积形状高度一致，最大限度将放射剂量向靶区集中以杀灭肿瘤细胞，在计划靶区及危及器官计划靶区间获取最佳剂量分布，继而达到在提高靶区放射剂量的同时降低对周围组织的照射体积及分布的剂量，从而在确保疗效的同时尽可能减轻放射性不良反应[7]。既往研究[8]发现IMRT用于早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤治疗可达到显著疗效，马文娟等[9]通过对比分析常规二维放疗技术和IMRT发现，后者张口困难及放射性脑病发生率显著低于常规二维放疗组；郑璐等[10]也证实常规二维放疗技术用于鼻咽癌治疗颞叶区剂量明显较IMRT高。培门冬氨酸是一种新型的门洞酰胺酶制剂，其主要通过聚乙二醇化学偶联修饰门冬酰胺酶，不仅保留门冬酰胺酶的生物活性，同时还可降低机体免疫系统识别能力，降低或消除药物过敏反应，且药物半衰期较长，大约在7天。相关文献[11]报道，培门冬氨酸为基础的化疗方案延长化疗用药间隔至14天，不仅减少药物总用量，同时也提高药物安全性。既往研究[12]证实培门冬氨酸具有左旋门冬酰胺酶相当的疗效，但过敏反应较少。王莉等[13]经研究证实，以培门冬酶为基础的GELOX方案治疗结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤，不仅疗效好，且毒副作用较小，更加有利于患者远期生存。但目前临床有关IMRT联合培门冬酰胺酶为基础的化疗治疗结外鼻腔NKT细胞淋巴瘤的效果鲜见报道，鉴于此，我院采用IMRT联合培门冬酰胺酶为基础的化疗治疗结外鼻腔NKT细胞淋巴瘤患者。

表5 2组患者随访1～5年生存率分析(例，%)

本结果显示，IMRT联合培门冬酰胺酶为基础的化疗治疗组治疗后3个月缓解率显著高于常规化疗组。且常规化疗及化疗联合IMRT治疗化疗不良反应发生率未见显著性差异，继而提示，在冬酰胺酶/左旋门冬酰胺酶+GEMOX方案或培门冬酰胺酶/左旋门冬酰胺酶+DICE方案基础上联合IMRT治疗，不仅可提高近期疗效，同时还不会增加化疗不良反应。既往研究[12]发现，以培门冬酰胺酶为基础的化疗可有效提高患者耐受性，安全性较高。还考虑其半衰期较长，减少药物剂量。IMRT联合培门冬酰胺酶为基础的2种化疗方案用于本病治疗疗效及急性放射性不良反应总发生率均未见统计学差异，但培门冬酰胺酶/左旋门冬酰胺酶+DICE方案+IMRT该方案骨髓抑制及恶心、呕吐发生率较高，且较严重。可初步得出冬酰胺酶/左旋门冬酰胺酶+GEMOX方案化疗+IMRT治疗结外鼻腔NKT细胞淋巴瘤的有效性和安全性。

综上，IMRT(静态调强放射)联合培门冬酰胺酶为基础的化疗治疗结外鼻腔NKT细胞淋巴瘤疗效确切，且可降低部分晚期放射性不良反应，对于改善患者预后有积极作用。