表柔比星方案辅助化疗治疗乳腺癌的剂量选择

汪质良

表柔比星为乳腺癌化疗的常用药之一，最新研究指示[1]，表柔比星辅助化疗可使早期乳腺癌患者的5年生存率提高5%[2]。长期国内外研究表明[3]，表柔比星存在质量-效应关系，但剂量越大，其心脏毒性及消化系统毒副作用反而越显著。同时，不同因素影响下，不同剂量表柔比星的疗效亦有所差异[4]。为了进一步分析不同剂量表柔比星化疗方案对乳腺癌患者的影响，我院利用不同化疗方案对乳腺癌患者进行治疗，并分析不同剂量表柔比星方案对不同类型乳腺癌患者的疗效差异，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

将我院2012年1月1日至2017年1月1日收治的乳腺癌患者252例纳为研究对象(纳入标准：符合诊断标准，未进行化疗及放疗等，无颅内转移，无严重并发症或急性病，无肝肾功能损害，心功能受损或其他严重基础性疾病者。本研究经医学伦理委员会批准，所有患者均签订知情同意书)，随机分为观察组(126例)与对照组(126例)。两组基本情况见表1。两组患者年龄构成、病史、体重、肿瘤分期等比较，P均>0.05，具有可比性。

表1 两组患者基本资料的比较/例

1.2 方法

两组患者均进行综合性辅助化疗，其中，观察组给予大剂量表柔比星120 mg/m2,drip,d1(国药准字H20093251，辉瑞制药(无锡)有限公司)、对照组给予小剂量表柔比星60 mg/m2,drip,d1(国药准字H20093251，辉瑞制药(无锡)有限公司)，余两组患者均给予多西他赛80 mg/m2,drip,d1(国药准字H20093092，浙江海正药业股份有限公司)、环磷酰胺450 mg/m2,drip,d1(国药准字H32020857，江苏恒瑞医药股份有限公司)，以21天为1个周期，治疗方案持续3个周期。化疗3个疗程结束后，统计分析病情缓解、病情进展、病情稳定患者占总数的比例，评估化疗药物对患者血液系统、骨骼系统、消化系统以及内分泌系统等的毒副作用。对两组患者进行长期随访，并统计分析两组的1年生存率，3年生存率以及5年生存率，分析不同剂量表柔比星化疗方案在不同因素下对患者无病生存期的影响。

1.3 评定标准[5]

根据患者化疗后疗效可分为病情缓解(无明显临床症状，肿瘤较前缩小≥75%甚至完全消失，未见外周淋巴结扩散)、病情稳定(大部分临床症状得到缓解，肿瘤大小较前缩小75%～25%，未见或见极少外周淋巴结扩散)、病情进展(临床症状未见缓解，存在持续增多的淋巴结转移，肿瘤大小不变或较前增大)。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 近期疗效

经3个疗程的辅助化疗后观察组患者近期缓解情况稍优于对照组，而两组病情缓解、病情稳定、病情进展的比例无明显差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者近期病情缓解情况对比(例，%)

2.2 两组化疗后远期生存率差异

两组患者1、3、5年生存率对比，无明显差异(P>0.05)，见表3。

表3 两组生存情况对比(例，%)

2.3 两组化疗后不良反应比较

经化疗后，观察组的血液系统不良反应、消化系统不良反应发生率高于对照组(P<0.05)，而两组骨骼系统不良反应相比较(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者经治疗后不良反应情况比较(例，%)

2.4 不同剂量表柔比星方案在不同因素下对乳腺癌患者无病生存期的影响

观察组中三阴性及ER/PR 阴性乳腺癌患者的平均无病生存期明显优于对照组(P<0.05)。其余因素分析(P>0.05)，无统计学意义，见表5。

表5 两组患者经综合性辅助化疗后生活质量评分的比较/月

3 讨论

乳腺癌的发生发展与环境、基因、情绪、生活习惯等息息相关，其晚期死亡率高，早期治疗亦较困难，为严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一[6]。辅助化疗技术治疗乳腺癌的疗效显著，其中以含表柔比星的化疗方案为主。表柔比星可通过抑制基因的转录和翻译而抑制乳腺癌细胞的早期增殖转移，早期药物研究显示[7-8]，表柔比星的疗效与剂量成正比，但超过一定范围，药物疗效与剂量的线性关系不再成立。且研究显示[9]，大剂量表柔比星可使左室射血功能下降1-4%，严重的心脏毒性成为制约其用量的重要因素。同时大剂量表柔比星容易引发严重的消化系统副反应，其表现为恶心、呕吐、胃肠道梗阻及黄疸等，全身性毒副作用降低了患者的生存质量及依从性[10]。且不同类型乳腺癌患者对不同剂量表柔比星的应答亦不同[11]，因此，为乳腺癌患者寻找个性化的适宜剂量为表柔比星临床应用中的一大难题。临床上表柔比星的用量范围为60～120 mg/m2[12]，本研究以60 mg/m2、120 mg/m2表柔比星分别对两组患者进行治疗，由上述可知，两组患者中病情缓解、病情稳定、病情进展的比例无显著差异(P>0.05)，两组1、3、5年生存率比较，无明显差异(P>0.05)。大剂量组的血液系统副反应、消化系统副反应高于小剂量组。可见表柔比星的不同剂量选择对乳腺癌患者的近期缓解情况及远期生存率无明显影响。而大剂量组的全身性毒副作用大于小剂量组，但大剂量组未见因严重毒副反应而死亡者。因此，应用大剂量化疗药应密切观察患者肝肾功能、止凝血功能等，保证药物剂量应用于机体可承受范围之内。

长期临床研究提示[13]，并非所有乳腺癌患者在表柔比星的使用中均符合剂量-效益关系，不同类型乳腺癌对不同剂量表柔比星的治疗可产生不同的疗效差异。Puhalla等研究表明[14]，大剂量的表柔比星对三阴性乳腺癌患者有显著疗效。Romero等[15]研究则表明SIPA1蛋白阳性及Ki-67高表达者可从大剂量表柔比星中获益，且肿瘤增值能力越强，大剂量表柔比星对其疗效越显著。本研究对乳腺癌患者的年龄、分期、基因分型及肿瘤分型等因素进行分析，发现观察组中三阴性及ER/PR阴性乳腺癌患者的平均无病生存期明显高于对照组，可见表柔比星的剂量-效应关系并不适用于所有乳腺癌患者，大剂量表柔比星适用于三阴性及ER/PR阴性乳腺癌患者。

综上所述，表柔比星剂量的选择对乳腺癌患者的近期缓解率及5年生存率无明显影响，大剂量表柔比星对患者血液系统、消化系统的毒性较大，表柔比星剂量、效应、毒副作用的平衡控制仍有待探讨。本研究发现大剂量表柔比星可显著提高三阴性及ER/PR 阴性乳腺癌的疗效，临床上可对其他因素展开分析，以进一步明确表柔比星剂量选择与众多临床因素的关系。