柴胡疏肝散对非糜烂性反流病肝胃不和证食管内脏高敏感性外周敏化机制的影响

雷红玮，张 慧，李聚林

（1.山西中医药大学，山西 晋中030619； 2.山西省中医院，山西 太原030012）

胃食管反流病（Gastroesophageal reflux disease，GERD）中占较大比例者为非糜烂性反流病（NERD），即内镜下食管黏膜未见明显破损［1］。当前研究认为食管敏感性异常是其中的一种发病机制，其主要通过外周与中枢敏感化表现［2］，尤以直接接触酸的食管屏障的外周神经组织异常时，感受生理量的酸便可导致症状的发生。柴胡疏肝散对于治疗本病肝胃不和证疗效确切［3］，本研究为进一步探究本方剂对食管内脏高敏感性的外周敏化的影响，进而明确柴胡疏肝散方剂对本病可能的治疗机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 一般资料 本研究收集42 例2019 年1月-2019 年5 月就诊于山西省中医院脾胃病科及内科门诊的符合纳入标准、诊断标准［1］的病例，并签署知情同意书，其中男19 例，女23 例，年龄26～68 岁，平均（42.0±11.3）岁，病程4～7 年，平均（21.2±12.6）个月；进行食管酸灌注试验检测食管对酸的敏感性后，将所有患者分为两组。感知过敏组17 例，男8 例，女9 例，年龄30～68 岁，平均（47.8±5.2）岁；病程4～7 年，平均（21.5±11.3）个月。感知正常组25 例，其中男11 例，女14 例，年龄26～60 岁，平均（40.3±5.8）岁；病程4～6 年，平均（20.5±10.3）个月。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 纳入标准 符合NERD 诊断标准和中医证候诊断标准的肝胃不和证患者；年龄在18～70 岁；24 h 食管pH 监测、高分辨率食管测压检查结果在正常范围；最近1 年内肝肾功能、血、尿常规检查在正常范围。

1.1.3 排除标准 未确诊GERD、中医辨证不属于肝胃不和者；内镜诊断糜烂性食管炎和Barrett食管炎的患者；近期有PPI 类药物或糖皮质激素、阿司匹林、钙拮抗剂等对胃肠道产生影响的药物服用史；合并其他上消化道胃肠病、原发性食管动力障碍；合并心脑血管、肝肾、内分泌、造血系统严重原发性疾病者；有胃食管部位手术史者；年龄>70 岁，妊娠期、哺乳期妇女，法律规定的残疾患者；对本次试验涉及药物过敏、不耐受或禁忌证者。

1.2 治疗方法

两组均进行基础治疗，如生活习惯调整、戒酒后，皆连续口服柴胡疏肝散免煎剂（江阴天江公司）8 周，药物组成：陈皮10 g，柴胡10 g，川芎10 g，香附10 g，枳壳10 g，白芍30 g，甘草6 g，日1 剂，水冲服，早晚饭后服。

1.3 指标观察

治疗前后观察两组病例食管内球囊扩张试验、食管酸灌注试验以及血清P 物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）水平。

1.3.1 食管内球囊扩张试验 采用Synectics 内脏刺激器/电子气压泵（瑞典CTD-Synectics，美敦力赛亚公司），在计算机控制下自动向气囊内注气或抽气，检测食管对气囊机械扩张刺激的敏感性。检查前禁食12 h 以上，检测时将导管经鼻孔插入下食管括约肌（LES），使气囊距LES 近端约10 cm，逐渐向气囊内注入空气，受检者在食管不同充盈状态下的感觉阈值即代表了食管感觉。分别在食管酸灌注前、后测定初始感觉阈值（IPT）、最大耐受疼痛阈值（MPT）。

1.3.2 食管酸灌注试验 受测者取坐位，经鼻置管至胃，抽空胃内容物后将胃管撤至食管下段，并连接输液装置。通过食管内脏刺激导管的灌注侧孔（距LES15 cm）灌注生理盐水或0.1 mol/L HCl。首先滴入生理盐水（6～7 mL/min），5～10 min 后，在受试者未察觉的情况下改滴0.1 mol/L HCl（6～7 mL/min），至受试者出现胸骨后疼痛或烧灼感时再次改滴生理盐水，直至症状消失。若患者在灌注酸时有症状出现为阳性，称为酸感知过敏。如灌注酸30 min，一直不产生上述症状为试验阴性。食管酸灌注停止15 min，用同样方法检测食管对气囊扩张刺激的敏感性变化。

1.3.3 SP、CGRP 检测 采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清SP、CGRP 水平，由我院检验科按照试剂盒说明书操作。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计软件进行统计学处理，计量数据以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用方差分析，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 食管对球囊扩张及酸刺激的敏感性变化

球囊试验：以事先测定的健康正常人的IPT感知正常组±1.96 s 为标准，测得样本患者中有15例对球囊扩张刺激感知过敏；酸灌注试验：样本患者中有13 例对酸感知过敏后出现胸骨后灼痛的时间为（4.6±2.0）min。有11 例患者同时有球囊扩张及酸灌注试验敏感情况。根据以上结果按结果是否异常将样本患者分为两组，即感知过敏组和感知正常组。感知过敏组食管IPT 值较感知正常组显著降低（P<0.05），其MPT 值较其显著降低（P<0.05）。结果见表1。

表1 治疗前后两组患者食管感知阈值的比较（mL，x±s）

数据分布为非正态性，采用秩和检验。由表1可以看出，两组患者治疗后食管感知阈值均较治疗前有所升高，但感知过敏组IPT、MPT 值均低于感知正常组，说明柴胡疏肝散能改善本病患者的食管感知阈值。

2.2 血清SP、CGRP 检测结果比较

两组治疗后血清SP、CGRP 水平均较本组治疗前明显下降（P<0.05）；两组组间治疗后血清SP、CGRP 水平比较发现柴胡疏肝散对感知敏感组更有效（P<0.05）。结果见表2。

表2 治疗前后两组患者血清SP、CGRP 水平比较 （x±s）

数据分布为非正态性，采用秩和检验，两组患者血清SP、CGRP 平均浓度的比较，与本组治疗前相比较，两组SP 和CGRP 水平均降低（P<0.05），差异具有统计学意义；两组血清SP、CGRP 治疗后平均浓度比较差异具有统计学意义（P<0.05），可以认为感知敏感组的血清SP、CGRP 平均浓度水平高于感知正常组。

3 讨 论

胃食管反流病发病率在消化系统疾病中较高，患者生活质量因症状的迁延反复而降低，甚至可伴有精神心理症状［1］。当前对本病多为对症治疗，共识推荐选用PPI 联合胃动力药等疗法，可缓解部分患者症状。其中，中医中药对本病疗效确切，柴胡疏肝散治疗NERD 肝胃不和证效佳［3］。当前研究发现，本病的发病机制主要有食管防御机制削弱、食管敏感性异常、胃内容物刺激、胃排空延迟等。其中食管黏膜敏感性异常以分子生物学内脏高敏感性为主，其中包括外周及中枢致敏异常是当前发现的食管内脏敏感性异常的最主要原因。当前研究认为食管黏膜敏感性的变化主要与外周及中枢的敏化机制相关，外周敏化主要通过相关激素（SP、CGRP 等）浓度水平变化导致。

根据GERD 胃灼热、反酸等典型症状，可将其归于中医“吐酸”“食管瘅”等病范畴［4］。《四明心法》曰：“凡为吞酸尽属肝木，曲直作酸也”，认为肝生酸。现代医家认为本病可从“肝郁”调治［5］；痰、郁、热互结于食道，胃失和降而酸［6］。肝胃不和证多因情志不遂、肝失疏泄而引起胃失和降，症见嗳气、呃逆，吞酸嘈杂，胃脘饱胀疼痛，引及两胁窜痛，情绪烦躁易怒等，证属肝胃不和，故选用柴胡疏肝散［4］。

柴胡疏肝散方中药用柴胡、陈皮、川芎、香附、枳壳、白芍及甘草。以四逆散为底，改枳实为枳壳，减轻枳实通腑降浊之力，与柴胡配伍，一升一降，增强上中焦行气理滞之功；增加白芍用量至30 g，用以增强白芍敛阴养血柔肝之用，与柴胡合用，以滋肝阴而达肝气，与枳壳合用理气和血，与甘草合用柔肝止痛；香附善于疏肝行气，助柴胡解肝经气郁；川芎活血行气，助柴胡解肝经郁滞，并香附行气活血止痛；陈皮醋炒后可理气和胃；减甘草用量，使本方疏肝解郁、行气止痛之力大增，另可调和诸药。现代药理研究表明，柴胡可有效减轻胃肠部炎症；枳壳可兴奋胃肠道平滑肌；白芍、甘草、香附挥发油具有中枢神经镇痛作用，可对肠管平滑肌解痉；陈皮可促进消化液的分泌，排除肠管内积气；川芎能改善血管内环境。因此，本方对胃肠活动的影响，可促进胃肠蠕动，加快胃肠内容物排空，进而减轻胃肠减压，缓解酸反流症状。柴胡疏肝散方剂现代药理研究表明，可以对胃肠激素有影响，可以减少胃泌素和胃动素含量［7］；兴奋或松弛胃肠平滑肌［8］，调整胃肠功能。

本次研究通过食管黏膜敏感性分组后观察发现，柴胡疏肝散可改善血清SP、CGRP 水平，进而调整食管外周敏化情况，以减轻胃食管反流症状。外周感觉神经中，SP、CGRP 是参与痛觉信息一级传递的神经递质，并占有重要地位。当SP、CGRP基因过度表达，使食管内脏刺激患者痛觉敏感度增加、耐受度降低［9-10］。两种神经肽可直接作用于胃肠道的神经元，可引起“神经源性炎症”，从而改变局部微小结构［11］，进而使内脏敏感度改变。本次研究检测了治疗前后两组血清SP、CGRP 水平的变化，结果显示柴胡疏肝散可降低食管组织中血清SP、CGRP 水平，柴胡疏肝散对感知敏感组效果更佳，推测其治疗本病的机制是通过改善外周敏化环节以减轻症状；能够改善感知正常组的敏化机制，推测其可能的疗效机制不止一方面，或发病机制与感知过敏组不同。

柴胡疏肝散对NERD 肝胃不和证的疗效机制，可从以下几方面推测：通过改善胃肠激素水平［7］，以兴奋胃肠道平滑肌，减少胃内容物的反流；改善SP、CGRP 等外周神经递质，降低胃食管外周敏感性，以改善刺激疼痛症状；通过调节精神情绪以减轻症状的发生发展［12］。本次研究的病例遴选较严苛，因此样本数量较少，未能进行大样本研究，证据评价不高。但是，可从此方向研究中医经典方剂对现代疾病的疗效机制，并逐步探索对本病的靶向药物作用，以提高治疗本病的有效率。