神经影像技术在重度抑郁症中的应用

陈新英

天津市安定医院 300222

重度抑郁症(Major depression disorder,MDD) 是一种以情绪低落、兴趣丧失为主要症状的情感性精神障碍综合征，是最常见、最昂贵的精神疾病之一，其终身患病率为16%，在美国每年的经济负担为2 000亿美元[1]。目前全球抑郁症患病人数达3.5亿，已成为最主要的致残疾病之一。MDD与许多负面后果相关，包括健康和社会问题，高达8%的重度MDD患者中自杀是最具破坏性的后果[2]。引人注目的是，只有50%的MDD患者对标准抗抑郁药治疗有反应，70%的患者未能完全缓解。同时，目前临床诊断主要基于患者的症状描述、精神状态检查和临床行为观察，缺乏客观诊断指标，很大程度上增加了误诊率。因此，随着影像学和神经科学的深入发展，现在亟须研发更精准、更个体化、更有效的诊断和治疗策略。

世界卫生组织最新报告显示，近年来随着神经影像技术的快速发展，使得从脑结构、脑功能及脑代谢等方面探究MDD的神经生物学机制取得重要进展，发现关键脑区的结构、功能及代谢异常是抑郁症的神经生物学基础。为了把握MDD近期神经影像学文章的发展趋势，在PubMed数据库中进行搜索，利用检索字段检索关于MDD的神经影像学文章并进行总结性综述，根据神经影像学技术的类型，将结果分为MRI、静息状态fMRI、任务态fMRI、PET、SPECT等多组，以期对抑郁症治疗提供一定帮助。

PubMed的搜索结果显示，在过去十年中，关于MDD的神经影像学文章数量迅速增加，特别是2015年的MRI研究数量是2010年的2倍，而PET和SPECT的数量则是2010年的2倍，研究保持增长趋势。关于MRI其结构MRI和静息状态MRI是主要的成像方法。在结构核磁共振和功能核磁共振研究数量逐渐增多的同时，静息态核磁共振研究的数量也在迅速增加。此外，利用多模态MRI技术来了解MDD的研究也有所增加。

1 磁共振成像

1.1 核磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI) MRI也称为血氧合水平依赖成像(Blood oxygenation level dependent,BOLD) fMRI，作为一种分子成像方式的主要优势是其高空间分辨率(微米)。因此，脑的形态学研究一直是MDD MRI研究领域的主要兴趣方向。此外，功能性核磁共振成像已经成为一种非侵入性的方法，能够基于血氧水平依赖信号监测神经活动的变化。特别是静息态fMRI易于执行，不需要任何任务表现。结构MRI和静息态fMRI是主要的MRI表现形式。fMRI是研究脑认知功能的最重要研究方法和技术手段，同时也可以反映心理和精神障碍患者的认知过程与精神活动的脑结构、功能和代谢等神经病理基础。因此，MRI也逐渐成为了精神影像学(psychoradiology)的重要研究方法，用于临床心理疾病的辅助诊断和治疗评估。

许多MDD的MRI结构研究都显示了形态学异常，主要表现为皮层厚度、灰质体积、白质完整性[3]，尤其是额叶区域基于体素的形态学(VBM)是一种强大而客观的方法，它允许对解剖异常进行全脑评估。由于使用简单，VBM激发了许多神经科学家对MDD中大脑灰质体积的特定异常进行表征[4-5]。最近对MDD中VBM的荟萃分析显示，有强有力的证据表明前扣带皮层(ACC)灰质体积减少[6]。ACC涉及多种认知和情感功能，如决策、同理心、冲突监控、工作记忆、注意力、信息处理。因此，ACC的结构改变可能与MDD的情感和认知功能障碍有关。一项关于未经药物治疗MDD患者的早期形态学改变[7]研究结果显示, MDD患者抑郁的严重程度和皮质厚度呈负相关，它可能代表了一种补偿炎症的病理生理学。类似地，最近的一项前瞻性纵向研究表明，基线时右尾侧ACC增厚与抑郁症状改善有关，抑郁症状减轻时往往右尾侧ACC 厚度有所增加[8]。此外，有报道称MDD患者皮层厚度在治疗过程中有所改变，在接受药物治疗的整个样本中，显示出在额前中脑前回、眶额皮质和颞下回的吻侧额前回、眶额皮质和颞下回的海马体积和皮质厚度增加。

1.2 弥散张量成像(DTI) DTI是一种独特的磁共振成像方法，通过评估水分子在神经组织中的扩散，可以在体内无创检测白质束的方向和完整性。一项研究报告称，用分数各向异性(FA)测量，MDD患者脑额叶前部白质的完整性降低。另一项研究报告称，右侧孤束(连接脑干和杏仁核的自下而上的传入通路)中的白质完整性下降，这支持了脑干—杏仁核分离可能是MDD[9]潜在机制的假说。脑白质完整性下降也在胼胝体、额枕下束和左上纵束中被发现，这些MDD患者具有忧郁和非典型特征[10]。有趣的是，一项研究显示前扣带—边缘白质FA值是MDD抗抑郁治疗效果的预测因子，即扣带内FA较高，终末纹内FA较低的患者更有可能达到缓解[11]。脑白质完整性下降也在胼胝体、额枕下束和左上纵束中被发现，这些MDD患者具有忧郁和非典型特征。

MRI功能连通性分析的先进方法，如基于种子的相关性分析、独立分量分析、区域同质性、低频波动幅度等，得到越来越多的应用。通过这些技术，可以在MDD中识别出异常的功能性连接，如显著性网络(SN)、默认模式网络(DMN)、认知控制网络(CCN)和情感网络(AN)。SN主要由岛叶前部皮层和背侧ACC组成，用于评估内外刺激的相关性，以产生适当的反应和直接的行为。该网络的功能障碍可能是MDD中常见的负解释偏差的原因。DMN以后扣带皮层和中前额叶皮层(PFC)为核心区域，楔前叶和颞顶叶皮层为内省的心理过程的基础，当大脑从外部集中的思想中移开时，内省的思想在内部转动。大多数研究表明，DMN在MDD中高度活跃，这可能是MDD中反刍状态的原因。CCN由背外侧PFC和性前ACC组成，被认为参与自上而下的注意力调节和情绪反应调节。这一网络的功能障碍可能是MDD中注意力缺陷和快感缺失的原因。由杏仁核、亚扣带和前扣带组成的神经网络与食欲、性欲和睡眠有关，因此，这种神经网络的过度活跃可以解释MDD患者的情绪障碍。

2 静息状态fMRI

利用静息态fMRI，一项研究对DMN、CNN和AN同时进行了研究，结果显示，与健康对照组相比，三个网络在MDD患者中具有更高的功能连接性。此外，与健康对照组相比，这些网络与MDD患者双侧背内侧前额叶皮质具有更高的功能连接性。与健康对照组相比，MDD患者的PFC、ACC和楔前叶区域与背部连接显著增强。Lai等为了探究MDD中半球间功能连接的模式[12]利用静息态fMRI对MDD首发药敏患者进行了研究。结果显示，与健康对照组相比，患者在DMN(双侧内侧额皮质和ACC)前亚网络和小脑后叶的半球间连通性较低，并证明了半球间连通性的强弱与抑郁的严重程度呈反比，本研究提示小脑可能在DMN的改变中发挥作用，相关学者[13]后来的研究进一步证实了这一点。

3 任务态fMRI

任务态fMRI通过让被试者执行一定的任务或给予外在刺激, 从而获得相应的大脑活动的变化情况，可以考察抑郁症患者的工作记忆、执行控制、情绪和奖赏加工等脑认知功能的神经病理机制。相关研究表明，与健康对照相比，抑郁症患者完成相同的工作记忆任务需要更多的额外努力, 在完成任务时前扣带回脑区活动增强，在情绪加工任务中的杏仁核活动异常。

4 PET和SPECT

通过PET开展的研究也报道了重度抑郁症患者脑组织葡萄糖代谢的异常。研究发现同健康对照相比，重度抑郁症患者在双侧背外侧前额叶及左侧颞叶的糖代谢功能下降，且重度抑郁症患者在背外侧前额叶的糖代谢功能较非重度抑郁症患者也降低了；相关性分析进一步发现前额叶的低糖代谢还与患者认知功能的下降有关[14]。综上所述，脑代谢的神经影像研究结果同样支持额叶—边缘系统的异常，在难治性抑郁症的神经生物学机制中起着关键作用。

包括SPECT和PET在内的放射性核素成像方法是利用放射性标记分子成像生物过程在体内的分子相互作用的分子成像方式。他们对活受试者的分子靶点具有较高的敏感性和特异性，能够深入了解体内的分子事件，如血流、糖氧代谢、神经递质等。与SPECT相比，PET具有更高的灵敏度和相对更快的动态数据的获取，以及量化观察的潜力。使用18F -氟脱氧葡萄糖(18F-FDG) PET，有新证据显示MDD患者在临床过程和治疗过程中大脑代谢发生改变。最近一项基于voxle的18F-FDG PET神经影像学研究荟萃分析比较了健康对照组MDD患者的脑代谢[15]。结果表明，MDD患者局部脑葡萄糖代谢明显降低在尾状核、扣带皮层、豆状核、壳核、和extra-nuclear 13(BA)和双边脑岛，而新陈代谢明显旺盛的区域为丘脑、枕、declive后叶、左culmen小脑蚓体。这些功能失调区域可能与MDD的病理生理学有关。此外，基底节区、边缘系统和脑岛的代谢降低可能通过丘脑和小脑的代谢增加来补偿，这与先前研究提出的假设一致。

重度抑郁症是由遗传、社会环境、机体内环境、神经递质及精神心理等多因素导致的综合结果。因此，将神经影像研究同其他基础研究和精神心理研究相结合，可多维度地探究抑郁症复杂的神经生物学机制。因此，今后的研究可加强多学科合作，整合多维度信息，深入揭示重度抑郁症的发病机制，促进疾病的早期诊断和治疗优化。