缺血修饰性白蛋白临床研究进展

尚白雪 丁家望，2 汪心安，2

(1三峡大学第一临床医学院，湖北 宜昌 443003；2宜昌市中心人民医院心内科)

缺血修饰性白蛋白(IMA)是一种新型的急性心肌缺血标记物，在心肌缺血发作数分钟后可升高，对急性心肌梗死的早期诊断有临床意义，可用于急性冠脉综合征(ACS)的早期诊断和风险分层〔1〕。近年来研究发现，IMA对临床其他疾病的诊断也有重要意义。以缺血改变为主的心脑血管疾病及氧化抗氧化平衡紊乱的多种疾病都可导致IMA水平增加〔2〕。

1 IMA的形成过程

2 IMA应用

2.1心源性疾病

2.1.1IMA——一种新型的心肌缺血坏死标记物 心肌标志物水平〔肌红蛋白，肌酸激酶(CK)和心肌肌钙蛋白(cTn)〕检测是心肌损伤最重要、最有效的方法，当发生心肌坏死4～6 h后，血清中心肌坏死标记物才开始升高。研究发现心肌梗死患者如果在1 h(黄金时间)内完成再灌注治疗，死亡率可以从9%降至3%，如果延迟3～4 h，心肌梗死患者死亡率可能高出5倍〔6〕。近年研究发现IMA在心肌缺血30 min内上升，6～12 h内继续升高，24 h后恢复正常〔7〕。IMA在心肌细胞发生不可逆坏死早期即可升高，有助于急性心肌梗死患者的早期诊断、风险评估和治疗。

2.1.2急性心肌缺血的早期诊断与预后 Duseja等〔8〕调查研究发现美国急诊科每年600多万例疑ACS患者中只有17%最终被诊断为ACS，患者住院治疗和观察期间，给医疗系统带来巨大的经济负担和不必要的医疗资源浪费。多项研究表明IMA单独或与其他标记物结合可能是急诊室中有用的排除标记。因此，IMA可早期用于ACS患者的早期诊断与鉴别诊断〔9〕。 传统的肌红蛋白，CK-MB和cTn等标志物在心肌坏死后升高，在不稳定型心绞痛时没有升高，对于有胸痛症状的不稳定型心绞痛门诊患者容易漏诊，而IMA在发生心肌坏死前即可升高，有助于ACS患者早期诊断。Bhakthavatsala等〔10〕研究表明，IMA对诊断ACS的敏感度为92%，特异性为87%，阳性预测值为88%，阴性预测值价值为94%。因此，IMA对ACS有较高的阴性预测价值，IMA值阴性的胸痛患者基本上可以排除ACS，故能有效避免医疗资源浪费。Wudkowska等〔11〕研究发现ACS患者均有IMA升高，且血清中IMA浓度与N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)呈显著正相关，但IMA不能鉴别非ST段抬高型心肌梗死患者与不稳定型心绞痛患者，非ST段抬高型心肌梗死患者IMA浓度随胸痛时间增加而增加，而不稳定型心绞痛患者则相反，说明缺血氧化应激反应会导致IMA形成，进一步证明了IMA是心肌缺血标记物，而非心肌坏死标记物。Van Belle等〔12〕研究证明ACS患者在入院24 h内测得的IMA可作为1年内发生临床终点事件的有力预测指标，IMA值越高表明患者发生死亡、复苏性心搏骤停、复发性心肌梗死、复发性缺血、心力衰竭或脑卒中等不良事件的风险越高，所以IMA值有助于ACS高危患者的管理。

2.1.3与心肌缺血程度的关系 临床上，通常用心肌坏死标记物的增加水平和超声评估的左心室射血分数减少程度来评估心肌梗死的大小与范围。Chek等〔13〕测定了216例拟行经皮冠状动脉介入(PCI)的新发ST段抬高型心肌梗死患者IMA值，术前IMA水平〔(116±16.9)kU/L〕升高，术后12，18和24 h分别测量CK、CK-MB、cTnT，取最大值为CK(17.32 μkat/L)，CK-MB(4.85 μkat/L)和cTnT(2.97 μg/L)，结果证明IMA和CK-MB增加之间没有显著的相关性(R2=0.011，P=0.637)。IMA与cTnT增加没有显著的相关性(R2= 0.007，P=0.483)。术前IMA水平与患者出院前射血分数之间没有显著的相关性(R2=0.027，P=0.144)。因此，直接PCI术前患者测量的IMA水平并不能预测左心室功能，IMA不能用来评估ST段抬高型心肌梗死患者的缺血程度，但是，近年来有研究证明，IMA值与发生心力衰竭的概率呈明显相关性〔14〕。

2.1.4IMA与心力衰竭 心力衰竭是一种复杂的临床综合征，其中最常见的原因是冠心病、高血压、心肌病、心脏瓣膜病和2型糖尿病。Dominguez-Rodriguez等〔15〕发现，IMA水平与急性心力衰竭患者的左心室射血分数呈相关性。IMA对心力衰竭的诊断具有高度的敏感性和阴性预测价值。心力衰竭患者血清IMA含量明显升高，且药物治疗心力衰竭后IMA水平可降低，更加证明了IMA与急性心力衰竭的相关性，同时IMA能评估急性心力衰竭患者的治疗效果，因此，IMA可用于急性心力衰竭的早期诊断和预后评估〔16〕。然而，IMA水平依赖于血清白蛋白水平。由于心力衰竭患者常并发低蛋白血症，因此必须考虑低蛋白血症对IMA水平的影响。IMA可用于急性心力衰竭的排除诊断，不能用于心力衰竭的确诊。

2.1.5IMA与高血压 预计到2025年世界人口中将有29%的成人患有高血压，因此，高血压的早期防治有重要意义〔17〕。研究认为氧化应激是原发性高血压早期的致病因素和治疗靶点，原发性高血压常与体内氧化应激产物的蓄积有关〔18〕。与血压正常的健康人群相比，新近诊断为高血压的患者血液中IMA 的含量和一氧化氮的含量均明显增高，且IMA水平与收缩压和舒张压及所有动态血压呈正相关，这有助于加强对该病的发病机制的进一步认识，也有助于对疾病严重程度的评估〔19〕。

2.1.6IMA与肥厚型心肌病的关系 Liebetrau等〔20〕对21例肥厚型梗阻性心肌病(HOCM)接受室间隔心肌化学消融术(TASH)的患者进行研究，TASH前15、30、45、60、75、90、105 min和术后2、4、8、24 h收集血液标本，分别测定血浆中IMA含量，结果显示术后30 min IMA浓度与基线水平相比显著升高，分别为26.0 U/ml(IQR 21.8～38.6)vs 15.6 U/ml(IQR 10.1～24.7)(P=0.02)，75 min后下降。因此，酒精消融术治疗肥厚型心肌病后IMA值升高，可能与心肌损伤有关，更进一步证明了IMA是心肌坏死标志物。

2.1.7IMA联合其他指标在心源性疾病中的应用 不同的生物学标志物对ACS患者的诊断有不同的价值，敏感性和特异性也各不相同。Sokhanvar等〔21〕研究发现IMA取截止阈值为85 U/ml时，诊断ACS的敏感性和特异性分别为54%和87%，阴性预测值为62%。当IMA、心电图和cTnT同时用来诊断ACS时，敏感性和特异性分别为97.5%和63.0%。因此，IMA与ECG和cTnT联合诊断ACS能提高敏感性〔21〕。Mehta等〔22〕分别监测75例ACS患者血清高灵敏(hs)-cTnT和IMA，与45例健康体检患者(对照组)进行比较，ACS组IMA水平(101.83 U/ml)〔95%置信区间(CI)：91.96～111.70 U/ml〕显著高于对照组(41.11 U/ml)(95%CI：38.55～43.67 U/ml)。两项指标联合检测ACS患者的灵敏度为95.7%，特异度为 81.1%，较两项指标单独使用的灵敏度和特异度都高。该试验提示，血清hs-cTnT和IMA联合检测可提高ACS患者的诊断率，并作为ACS危险分层的有用工具，降低ACS的误诊率。

2.2非心源性疾病 研究表明缺血性脑卒中、颅内出血、肠系膜缺血、骨骼肌缺血、外周动脉粥样硬化、高脂血症、肥胖、代谢综合征、肝脂肪变性、先兆子痫(PE)、胎儿窘迫、糖尿病、晚期肾病和肝硬化均可引起IMA升高。

2.2.1IMA与PE PE患者是日后发生心脑血管疾病的高危人群，尤其是早发型或重度PE患者，其晚年发生高血压、缺血性心脏病、脑卒中、静脉血栓栓塞和相关疾病的风险增加。研究表明〔23〕，与血压正常孕妇相比，血清IMA在PE患者中明显增高，可能与缺氧驱动的胎盘氧化应激的发生有关。Vyakaranam等〔23〕通过病例对照研究发现，与血压正常孕妇组〔(35.47±11.58)ng/ml〕相比，PE组血清IMA水平显著升高〔(56.84±21.57)ng/ml〕，取截断值为38.33 ng/ml时，IMA诊断PE的敏感性和特异性分别为88.9%和73.7%。Seshadri等〔24〕对正常妊娠(NP)组、未怀孕的健康对照(HC)组和PE组的血清IMA和胎儿脐带血IMA浓度进行荟萃分析，结果显示，与HC组相比，NP组(SMD=0.98，P=0.01)和PE组血清IMA显著增加(SMD=0.94，P<0.000 1)，同时，与NP组相比，脐带血IMA在PE中显著增加(SMD=6.51，P<0.000 1)。可表明NP和PE患者中均有机体氧化应激反应。所以，母体血清IMA不能用作PE的诊断，但胎儿脐带血IMA浓度的升高可用来辅助诊断PE。未来还需大规模的研究探索IMA与PE严重程度的关系。

2.2.2IMA与炎症性肠病(IBD) Kaplana等〔25〕入选了68例IBD患者〔35例溃疡性结肠炎(UC)和33例克罗恩病(CD)〕和65例健康志愿者，IBD组血清IMA水平健康对照组高(37.7 ng/ml vs 21.8 ng/ml；P<0.05)。在具有相同危险因素的逐步回归模型中，与健康对照组相比，IMA(OR=1.496；P=0.016)是IBD的预测因子。IMA是IBD的预测因子，与疾病活动指数呈正相关，并与疾病的严重程度相关。其对IBD的诊断、病情评估及指导治疗都有重要的临床意义〔25〕。

2.2.3糖尿病时IMA的变化 糖尿病及其并发症被公认为心脑血管病的主要危险因素，已被列为全球继心血管病、肿瘤之后第3位威胁人类健康的慢性非传染性疾病，积极预防和治疗糖尿病已迫在眉睫。2型糖尿病(T2DM)的微血管和大血管并发症风险与高血糖的程度和持续时间有关。有研究表明血糖控制不佳和血脂异常可导致IMA变化〔26〕。Chawla等〔27〕研究发现长期维持糖化血红蛋白(HbA1c)和高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇正常对预防和延缓T2DM血管并发症具有重要意义，IMA水平与HbA1c及HDL-胆固醇呈明显相关性。因此，IMA可能与T2DM患者的血糖控制有关，但需要更多的研究来证实其作为糖尿病并发症的标志物。

2.2.4IMA与急性肠系膜缺血(AMI) AMI为临床急腹症之一，需要即时的医疗干预，血管造影常作为诊断闭塞性AMI有价值的诊断工具〔28〕。 然而，血管造影检查费用昂贵并存在一定风险，肾功能不全或造影剂过敏患者不能行造影检查。因此，使用血清学标志物作为筛选工具，可以对急诊室急性腹痛患者进行诊断筛查。Dundar等〔29〕报道，血清IMA水平可能是诊断AMI的有用指标。研究发现IMA诊断肠系膜缺血的敏感性和特异性分别为94.7(95%CI 74.0～99.9)和86.4(95%CI65.1～97.1)〔30〕。Gunduz等〔31〕指出：IMA在早期发现肠系膜上血管缺血的血栓栓塞性闭塞方面具有临床意义。另外，Koksal〔32〕指出，IMA仅在急性肠系膜缺血合并房颤患者中升高。然而，Caliskan等〔33〕指出血清IMA水平不是AMI的适宜生物标志物。IMA在诊断AMI中作用有相互矛盾的报道，不同的肌肉结构，如骨骼肌或平滑肌，可能是造成这些矛盾的原因〔33〕。因此还需要大样本的数据来研究IMA与AMI之间的关系。

3 总结与展望

IMA在与氧化应激有关的慢性疾病中均可升高，临床上许多疾病变化过程中均有IMA变化，其对判断疾病进程、严重程度及预后等有一定的参考意义，但其诊断的特异性有待研究。近年来研究发现急性心肌缺血患者血清中增加的脂肪酸(FA)可以与白蛋白结合，导致蛋白质构象变化，使得钴离子与白蛋白的亲和力降低，因此，IMA在急性心肌缺血患者中是“FA占用”白蛋白而非“N末端修饰”白蛋白，从而得出结论，通过酶联免疫试验(ELISA)测定的IMA对于区分非缺血性胸痛是无用的。为了区分急性心肌缺血“FA占用”形成的IMA，将其他与氧化应激增加相关的慢性疾病中白蛋白的修饰称作“氧化修饰白蛋白(OMA)”〔34〕。IMA在与氧化应激有关的慢性疾病中均可升高，其诊断的特异性不高，目前对IMA形成的机制在不断深入研究，有希望能用不同的检测手段来提高其诊断疾病的特异性。