腹腔化疗港在胃癌腹膜转移中应用的安全性分析*

中国胃癌患者5年生存率较低，主要原因是发现时多为进展期［1］。腹膜转移是进展期胃癌最常见的转移形式，预后极差，中位生存期难以超过1年［2-3］。由于血-腹膜屏障的存在，传统的系统治疗无法充分作用于腹膜转移病灶［4］。通过腹腔化疗的方式，可以将化疗药物直接作用于腹腔病灶，具有作用更直接、药-时曲线比值更大、通过微环境杀伤内层细胞及经脏腹膜代谢可降低不良反应等理论优势［5-6］。近年来，腹腔化疗不断地被尝试应用于胃癌腹膜转移中，一些研究显示了较好的应用前景，为腹腔化疗在胃癌治疗的广泛应用提供了契机［7-9］。然而，由于导管相关并发症的存在，腹腔化疗的完成率通常较低［10］。可植入式化疗港可以多次重复化疗，在一定程度上减少了腹腔化疗的并发症［11-12］。然而，化疗港价格较高，且植入需在全麻下进行，一旦出现并发症，会导致治疗的暂停或终止。本研究回顾性分析植入腹腔化疗港的病例，分析导致并发症的相关因素和对策，为并发症的预防与处理提供建议。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2015年6月至2018年6月54例于北京大学肿瘤医院在全麻下进行腹腔化疗港留置术患者的临床资料。所有患者均进行了胃镜检查并由病理证实为胃癌，分期检查包括腹盆腔增强CT、胸部平扫CT及颈部淋巴结超声。所有患者均在全麻下进行了腹腔镜探查及游离细胞学检测，证实为胃癌腹膜转移。

1.2 方法

1.2.1 腹腔镜探查术 探查在全麻下采用腹腔镜方式进行，患者体位为平卧位，以开放法在脐下建立观察孔，并另建立两个操作孔。在戳卡建立完成后，首先予250 mL温生理盐水对膈下、结肠旁、网膜及盆腔进行冲洗，在各区域收集总共不少于100 mL的液体送检细胞学［13］。探查从右上腹开始，依次探查右侧膈肌和肝右叶、肝圆韧带、左侧膈肌和肝左叶、左侧壁腹膜及降结肠、盆腔和道格拉斯窝（女性注意探查双侧卵巢）、右侧壁腹膜及升结肠、大网膜、横结肠、结肠系膜、前腹壁、小肠及系膜、原发病灶及胃周淋巴结。对于后壁肿瘤，需要切开胃结肠韧带，探查网膜囊，包括横结肠系膜及胰腺被膜。对于腹腔内的可疑病灶，均行快速冰冻病理检查，在探查结束后，同时记录肿瘤的位置、大小、是否融合以及腹膜癌评分（peritoneal carcinomatosis index，PCI）［14］。

1.2.2 化疗港留置术 化疗港选取口径较大的腹腔专用港，德国Braun公司T203J（Celsite埋入式输注系统，腹腔型），包含1枚基座、连接套环及化疗管（15F-420 mm）。

日本学者通常选取腹直肌外侧缘行纵切口，将化疗港放置在切口外侧（避免放置于切口正下方影响正常使用）［15］。考虑到中国患者腹部脂肪较厚，临床通常选取髂前上棘附近放置，以保证下方有足够支撑，方便进针。切口选取在拟放置区域内侧的纵切口，原则上应方便对输液管进入隧道处进行包埋（图1，2）。本组患者中，先期将部分化疗港的管端留置在盆腔，部分留置在膈下，余留置过程一致，后考虑到在盆腔更有利于日后收集灌洗液体以评估疗效，将管端常规留置于盆腔（图3）。

使用前，分别予生理盐水测试基座及输液管的通畅性。在标记区域下方切开皮肤及皮下脂肪，分离脂肪层，使化疗港距离表皮0.5～1.0 cm，充分止血。在切口下方、输液管拟进入隧道处，用细弯钳向盆腔方向穿刺形成隧道，在腹腔镜辅助下钳住化疗管的基座端，提出腹腔外。将基座与化疗管通过连接套环相连，并用不可吸收丝线固定基座。同样用不可吸收丝线将输液管进入腹腔处间隔进行数针荷包缝扎，依次关闭皮下脂肪、皮肤，再次试验通畅性。

图1 化疗港位置的体表示意图

图2 化疗港入腹腔处的加固缝合

图3 腹腔镜下放置化疗管端

1.2.3 化疗方案 所有患者在留置化疗港后的首选方案为紫杉醇联合S-1：紫杉醇腹腔灌注20 mg/m2，d1和 d8，静滴50 mg/m2，S-1 80 mg/m2·d，d1～d14，每3周为1个周期，直到患者出现严重的化疗不良反应或疾病进展。

1.2.4 化疗港的使用 化疗港使用的第一步是置针以建立通路，由2名医护人员配合进行，均需佩戴好帽子、口罩，主要操作者戴无菌手套。在局部消毒后，助手以双手拇指、食指分别向下按及基座四边，用力下压，使基座有足够稳定的支撑，以保证进针方向准确。将输液针于化疗港区域中心垂直进针，直至遇到坚硬屏障，即基座的金属底盘。予生理盐水20 mL推入并回抽，确认通畅性。保持进针深度进行固定，为防止腹壁回弹导致穿刺针脱出，在留置针上方垫厚纱布，并以弹力绷带固定。为保证安全性，每次化疗输注前应予生理盐水滴注（100 mL或250 mL），待确认液体顺利进入腹腔后配置化疗药物。全部治疗结束后，予生理盐水20 mL推入，垂直拔除针头，消毒并贴敷料。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。并发症相关因素分析采用χ2检验、Fisher精确概率检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特征

54例患者中男性与女性患者分别为34例（63%）及20例（37%）。年龄＜65岁为38例（70.4%）。51例患者（94%）的ECOG评分为0或1分，30例患者（56%）体质量指数（BMI）＜23。病变的病理类型以印戒细胞癌及低分化腺癌为主，分别为25例（46%）及19例（35%）。PCI评分中，0～6、7～12、13～20、21～39分分别为23例（42.6%）、13例（24.1%）、10例（18.5%）及8例（14.8%）。共有28例患者（52%）在探查前接受过化疗，45例（83%）同时接受腹腔热灌注化疗，有11例患者（20%）在探查时同时进行消化道手术，手术方式为姑息性远端胃切除术、全胃切除术或单纯胃肠吻合术。在留置方式上，有40例（74%）在腹腔镜的辅助下完成的置管，38例（70%）的管端放在盆腔，16例（30%）放置膈下（表1）。

表1 留置腹腔化疗港患者的临床病理特点

2.2 并发症

54例患者中1例在拆除化疗港后重新留置，故共留置55个化疗港，化疗港的平均使用时间为8.4（0.8～32.0）个月。研究共记录13个化疗港相关并发症，并发症总发生率为23.6%（表2）。并发症发生率从高到低依次为堵塞（7.3%）、严重疼痛（5.5%）、感染（3.6%）、反流（3.6%）、置针困难（1.8%）及皮下硬结（1.8%）。所有并发症出现的中位时间为2.1个月，堵塞及感染出现时间相对较晚，分别为3.6个月与2.8个月。其中，2例感染及1例严重疼痛的患者终止治疗并取出化疗港。发生堵塞的患者均代以腹腔穿刺进行腹腔化疗，其中1例患者在取出后再次留置，短时间内又再次出现堵塞。其余发生并发症的患者均未终止治疗。

本研究选取年龄、性别、ECOG、BMI、PCI评分、是否进行过化疗、是否同时行胃肠道手术、是否同时行热灌注化疗、化疗港的放置方式以及管端位置等并发症发生因素进行分析，未发现与并发症的发生显著相关（P＞0.05，表3）。

表2 化疗港相关并发症

表3 腹腔化疗港并发症相关因素

3 讨论

腹腔化疗最早应用于卵巢癌，并逐渐成为卵巢癌Ⅲ期减瘤后的标准治疗方式［16］，故腹腔化疗港并发症相关的数据多来源于卵巢癌，少有胃癌相关的研究报道。

Emoto等［15］的研究中，胃癌腹腔化疗港的主要并发症包括堵塞（7.6%）、感染（6.9%）、反流（3.1%）、皮下硬结（1.5%）及肠瘘（1.5%）。本研究中，主要的并发症及发生率依次为堵塞（7.3%）、严重疼痛（5.5%）、感染（3.6%）、反流（3.6%）、置针困难（1.8%）及皮下硬结（1.8%），其中堵塞、感染、反流、皮下硬结发生比例相近。

堵塞曾被认为是最常导致腹腔化疗中止的原因，在所有原因中高达37.6%［17］。堵塞的原因有多种，包括组织的直接堵塞、管的扭转以及纤维鞘的包裹等。本研究发生堵塞的病例最后均证实为纤维鞘整体包裹化疗管，导致化疗药物无法充分进入腹腔，化疗管腔内均无堵塞物。目前所使用的化疗管为腹腔化疗专用管，管腔较大，侧孔较多，管腔内不宜发生堵塞。然而目前并无较好的方法进行预防，曾有研究尝试在管周放置防粘连材料，但效果并不理想［18］。

化疗港周围感染主要表现为局部的红肿、发热以及切口愈合不良，一般认为病菌来源于消化道。然而，Emoto等［15］研究中将感染灶进行培养后发现，除了消化道来源的菌群外，有部分来源于呼吸道，据此推测，在置针治疗过程中未严格执行无菌原则可能是感染的原因之一。若治疗方案包括胃切除或行胃空肠吻合，要注意化疗港留置术在手术步骤中的安排情况。在化疗港固定完毕后应对切口进行充分的冲洗。此外，有些化疗港是在单纯腹腔镜探查中意外发现了腹膜转移后才决定留置，通常会导致对预防性抗生素使用的忽略，在临床实践中也应注意。

反流通常表现为液体通过化疗港进入腹腔后，局部组织肿胀甚至通过针孔渗液。本研究中1例反流较重，每次治疗后需粘贴造口袋引流液体。反流的主要原因为化疗管进入处较为松弛，无法阻止液体的反流。本研究中所使用的化疗港配件中不含有穿刺导管鞘，术中使用弯钳穿刺腹腔可能导致开口过大。针对于此，应常规对穿刺口进行加固缝扎，充分预防反流。皮下硬结也曾被报道［15］，可能是反流引起的转移所致，本研究中皮下硬结患者为胃癌多发转移，但并未导致治疗中止，而是最终疾病迅速进展导致治疗失败。

由于部分中国患者的腹部脂肪偏厚，本研究将化疗港选取在髂前上棘附近的骨性结构作为支撑，以便顺利置针。在最初的几例放置中，为了追求牢固，将化疗港固定于腱膜，但是由于固定位置较深，其中1例在置针时遇到了困难，无法找到确切的进针点，最后通过B超确定了化疗港的角度并更换了更长的针，问题才得以解决。本研究认为将化疗港留置于距离表皮0.5～1.0cm的位置较为合适，此后未再发生类似问题。置针时，助手应将化疗港的四边用力下压，以保证置针方向的垂直，而倾斜角度较大的进针可能会导致针头的斜面部分外露，造成化疗液体直接流至化疗港外。此外，置针满意后不应立即松手，因为这可能会导致在腹部回弹的情况下，针头部分或全部脱出。针对于此，在每次置针成功后应当予厚纱布下压，并通过弹力绷带等固定，以保证置针的稳定性。

临近骨性结构放置会导致一定的疼痛不适，有时较为严重，将化疗港放置在肋弓旁导致的疼痛是常见问题［17］。Admadrones等［19］曾报道疼痛的发生率高达48%，严重疼痛发生率为11%。本研究中有3例患者出现严重疼痛，其中1例因此中止治疗。为了预防疼痛，在放置化疗港时应注意角度，使其尖锐部远离骨性结构。此外，髂腰部多为患者系腰带的位置，建议术前标记，尽量避开腰带，类似于直肠癌手术标记造口位置，以降低治疗对生存质量的影响［20］。

本研究对并发症的相关因素进分析显示无显著性差异，病例数较少可能是原因之一。但在既往卵巢癌较多例数的研究中，除同时进行肠道手术会增加并发症发生率外，也并未找到能够引起并发症的高危因素，提示在留置化疗港前，识别潜在具有并发症的高危患者较为困难［17，21］。在降低并发症方面，团队及个人的经验在其中可能起着重要作用，有报道显示［22］，某医院内放置化疗港最多的医生导致的并发症显著低于其他医生，一些研究也曾报道随着团队放置数目的增多，腹腔化疗港完成率也不断提高［23-24］。

综上所述，腹腔化疗港在胃癌腹膜转移中的应用安全可行，团队通过规范细致的操作与不断的经验总结可以将并发症的发生率降到最低，保证腹腔化疗顺利进行。