胃癌术前分期研究进展*

近年来，尽管胃癌的发病率及死亡率在部分国家和地区有下降趋势，但仍然是全球第5大癌症，占全球恶性肿瘤死因第3位［1］。中国是胃癌的高发区域，据统计［2］，中国每年约有40万新发胃癌病例，并有约35万例因胃癌死亡，占全世界范围的40%。胃癌患者预后与其肿瘤分期密切相关，早期胃癌患者术后5年生存率已超过90%，而进展期胃癌的5年生存率仍低于30%［3］。因此，及时发现和诊断早期胃癌，对于提高生存率具有十分重要的意义。

准确的胃癌术前分期对选择合理的治疗方案、评估预后等具有重要的指导意义。通过精确的术前准备，可以避免不必要的治疗，选择最合理的治疗方式。特别是随着早期胃癌的内镜治疗技术及用于进展期胃癌的新辅助化疗技术日益成熟，准确的术前分期显得尤为重要［4-5］。

近年，美国癌症联合委员会（AJCC）公布了第8版癌症分期系统［6］。有关胃癌部分最显著的变化为新版本有3个独立的分期系统：临床分期（cTNM或cStage）、病理分期（pTNM分期或pStage）以及新辅助化疗后分期（ypTNM或ypStage）。新辅助化疗后分期结合了肿瘤状态及其对术前治疗的反应，而病理分期并没有考虑肿瘤治疗反应。Ikoma等［7］的研究证实，对于进行过术前治疗并且将要实施根治手术的胃癌患者，新辅助化疗后分期比临床分期能更好地预测生存期。但目前基于新版分期系统的术前分期研究报道较少，下述胃癌术前分期方法中提及的分期准确率均基于第7版胃癌分期系统。

1 超声内镜

目前，内镜检查及活检仍是诊断胃癌的首选方式。由于内镜通常难以发现黏膜下及浆膜外的病变，漏诊率可能高达6.7%［8］。而新型内镜，如超声内镜（EUS），在一定程度上弥补了内镜检查的缺陷。EUS具有内镜和超声的双重功能，可根据最深破坏层次判断胃癌浸润深度，同时EUS可以通过淋巴结的形状、回声密度等判断其有无转移。

该研究［8］还显示，近年来EUS的使用率约为12.9%（从1996年的2.6%上升至2009年的22%，且正在逐年增高）。然而，大多数患者并没有应用EUS进行临床分期。接受过EUS检查的胃癌患者通常会更多的接受美国国立综合癌症网络（NCNN）恶性肿瘤临床实践指南推荐的治疗，包括围手术期化疗和充分的淋巴结清扫。

文献报道EUS诊断胃癌术前T分期的准确率达41.0%～86.84%［9-17］（表1），N分期准确率达56.5%～76.2%［9-11，13-14，16］（表2）。EUS为目前唯一能比较准确地鉴别黏膜和黏膜下癌的检查方法，并在区分T1～2和T3～4期胃癌时显示出独特的优势，其总体敏感性为86%，特异度为91%［9，14］。Jurgensen等［17］报道，EUS能够识别出一种低风险、良好的预后组（TNMⅠ期或T1～2期），其预测生存期的能力与病理结果相似。因此，EUS仍是胃癌患者术前分期的首选方法。

然而，近期有研究报道［18-19］称，EUS对于早期胃癌黏膜和黏膜下浸润的检测并不准确。Serrano等［11］的研究显示，EUS低估了40.8%患者的T分期及30.4%患者的N分期。这限制了其在新辅助化疗中的效用。Han等［12］的研究显示，EUS可能会出现一些过度分期和不足分期的情况。胃癌伴胃周病变，印戒细胞癌或BorrmannⅣ型胃癌，EUS分期正确率通常更低，对于这些类型的肿瘤患者，外科医生应该考虑这些特征对分期的影响，并相应地选择其他检查手段作为补充。

使用静脉注射对比增强超声（CEUS）可以对肿瘤的特点进行评价，如良恶性、肿瘤血管生成、化疗反应等。Wei等［20］的研究结果表明，CEUS的增强模式与胃癌的组织病理分化有关。未分化胃癌更常见的表现为异质性增强，而分化型癌症更常见的表现为均质增强。由于CEUS的增强模式与胃癌的临床病理结果相关，CEUS可能会改善胃癌患者的治疗选择。

许多研究致力于将EUS与其他成像方式，如电子计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等进行比较（表3）。Nie等［21］进行的Meta分析表明，对于术前T1分期和N分期，EUS的作用可能优于多层螺旋CT（MDCT）（表 1，3）。Li等［10］将EUS 与 MDCT 进行比较，结果显示，在确定胃癌患者的T分期时，EUS相对准确，但其准确性在N分期（N2～3）较差。EUS与MDCT结合具有较高的准确性，可提高胃癌患者术前TNM分期的准确性。该研究建议基于EUS进行T、N0和N1分期，而使用MDCT确定N2、N3和M分期。Giganti等［13］比较了EUS、MDCT与MRI，对于T分期，EUS的灵敏度（94%）比MDCT（65%）和MRI（76%）更高；对于N分期，EUS的灵敏度（92%）也优于MRI（69%）和MDCT（73%）。Lei等［16］研究证实将EUS与MRI结合，相应的T、N分期准确率能得到显著提高。Feng等［15］的研究显示，EUS和MDCT对T分期的准确度分别为76.7%和78.2%。进一步的分层分析表明，EUS对T1和T2分期的准确性明显高于MDCT，而在T3和T4分期中MDCT的准确性明显高于EUS。该研究建议在进行术前TNM分期时将EUS和MDCT结合起来，能得到更佳结果。

表1 EUS诊断术前T分期总结

表2 超声内镜诊断术前N分期总结

2 多层螺旋CT

CT扫描技术不断改进，MDCT被应用于临床，其扫描速度快，能完成对靶器官的多期扫描，同时可对容积扫描数据进行多层面重建，甚至可实现CT仿真胃镜，使CT对胃癌原发灶的检出率和TNM分期的准确率均明显提高。过去EUS一直被认为是胃癌术前分期的首选方法，多项研究［10，13-14，21］也显示对于诊断T分期EUS相较于MDCT更具优势。但近期也有研究［15，22］显示MDCT对于胃癌术前T、N分期准确率与EUS无显著差异。MDCT是一种精确的诊断手段，其特异性较高，假阳性率较低，可用于选择术前化疗的患者。

近年来对于CT的研究主要集中于其诊断胃癌淋巴结转移的能力。2018年版NCNN胃癌临床实践指南建议通过CT扫描（胸部、腹部和盆腔）±EUS（当CT扫描排除转移性病变）确定淋巴结分期。基于MDCT、术前组织学类型和肿瘤大小的综合评估是预测淋巴结分期并指导早期胃癌淋巴结切除的有效方法［23］。使用CT分析淋巴结的大小及其他特征，如显著增强、坏死、形状、脂肪含量等可提高检测准确性。但即便应用了这些分析技术，检测淋巴结转移的准确性也只有约60%～80%［24］。近年一项大型Meta分析［25］显示，MDCT诊断胃癌患者术前淋巴结转移的敏感性、特异性、准确率分别为67%、84%、76.6%，与EUS相比，MDCT的诊断准确性更高。MDCT主要基于淋巴结大小评估胃癌患者的淋巴结分期。临床上认为，＞10 mm的淋巴结考虑为转移性的可能性大。而在MDCT的众多淋巴结诊断标准中，短轴直径＞15 mm的临界值显示出最高的特异性（100%）［26］。MDCT观测到的淋巴结长轴直径与转移淋巴结状态有显著关系［27-28］。Kim等［29］建议将长轴直径＞8 mm的淋巴结定为转移性，以此为标准，CT诊断淋巴结转移具有高度特异性，但敏感性较低。Kubota等［30］研究表明，关于确定每站淋巴结转移的准确性，将淋巴结长轴直径＞12 mm定为转移性准确度最高（89.6%），因而为确定每例患者淋巴结转移的准确性，将淋巴结长轴直径＞12 mm同样定为最高精确度（66.1%）。在评估淋巴结状态时，Morgagni等［31］提出了不同的诊断标准：直径＞6 mm的大圆形淋巴结，任一轴直径＞8 mm的淋巴结，或者仅是PET检测到淋巴结放射性，均可以定为转移性。Lee等［28］称亦可以使用淋巴结面积预测淋巴结转移，淋巴结＜112.09 mm2的患者整体生存率明显高于淋巴结＞112.09 mm2患者。近期国内外研究中心发现，胃癌预后相关的淋巴结新分期方法如淋巴结转移率、阳性淋巴结对数比、阴性淋巴结数及淋巴结微转移等，可以较好地预测患者的预后［32］。

通过MDCT多平面重建技术可以辨别胃癌患者淋巴结转移。Wang等［33］采用多角度旋转获得了淋巴结的MDCT重建影像，通过这种方法可以获得淋巴结真实的长短径长度，从而与病理学结果准确联系。利用不同的淋巴结短径值（肝总动脉前组淋巴结＞6 mm、其他站淋巴结＞4 mm），诊断淋巴结转移的灵敏度、特异性和准确性分别达到57.2%、79.0%和70.3%。MDCT多平面重建图像具有一定的参考价值，可用于辨别胃癌的淋巴结转移。Yang等［34］报道一种判断胃癌分期的新方法，使用双能CT（DECT）检测在肿瘤邻近胃周脂肪组织碘浓度，以判断是否存在胃癌浆膜侵袭。该研究表明，如果存在浆膜浸润，靠近肿瘤的胃周脂肪组织的碘浓度明显高于浆膜完好者，分别以0.25 mg和0.45 mg作为动脉期和门静脉期的阈值碘浓度，DECT辨别T4a期和早期T分期胃癌的准确率分别为78.0%和79.7%。MDCT胃造影术强调肿瘤的检测和定位［29］，它能产生多种三维图像协助诊断。三维多层螺旋CT（3D MDCT）胃造影能够显示胃黏膜变化的细节，可以提高早期胃癌的检出率，同时也有助于改善术前肿瘤T分期的准确性。Hallinan等［35］研究了胃癌CT容积与TNM分期的关系。CT容积对于诊断浸润深度（T分期）、淋巴结转移（N分期）、远处转移（M分期）以及腹膜转移比标准CT检查的准确性显著提高（P＜0.05）。Mu等［36］报道了64层螺旋CT血管造影（64-MSCTA）的作用，其可在较大程度上改善研究者对胃癌患者腹腔动脉起源、走行、解剖变异和血管钙化的认识，并建议将腹腔动脉的64-MSCTA检查列为胃癌患者的常规术前程序。

3 磁共振成像

2018年版NCNN胃癌临床实践指南并未将MRI列入术前检查项目。Giganti等［13］研究未能证明MRI的临床应用价值，MRI诊断T、N分期的灵敏度均低于EUS（76%vs.94%，69%vs.92%），在MDCT或EUS后使用MRI并没有导致灵敏度的显著差异。Hasbahce⁃ci等［37］表示磁共振弥散加权成像（DWI）不能作为诊断胃癌N分期的首选成像技术，因为准确性较低，其诊断Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ期胃癌淋巴结分期的准确性仅仅为52.17%、65.21%、69.56%。

也有相反结果的报道。Joo等［38］表明3T-MRI对于胃癌术前分期诊断准确性与MDCT相近，且DWI可增加淋巴结转移评估的敏感度。Caivano等［39］的研究亦证实DWI可以提高MRI的诊断准确性。一项Meta分析［40］显示，DWI对于胃癌分期诊断的敏感性、特异性分别为79%、69%，在灵敏度方面优于正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）（0.79vs.0.52，P＜0.001）。

Park等［41］提出，DWI使用表观扩散系数（ADC）有助于区分恶性肿瘤和良性病变。该理论认为，恶性肿瘤存在一定程度扩散，而良性病变则不存在，对于局部浸润和淋巴结侵犯的患者，ADC有显著的变化（P＜0.001）。Liu等［42］研究发现胃癌的术前ADC值与术后TNM阶段密切相关，在评估淋巴结转移方面具有重要意义。Giganti等［43］的研究有类似的观点，根据TNM分期的不同，ADC也存在差异，这可能作为一个潜在的、额外的预后预测因子，但需要更多的临床试验来确定ADC的临床价值。

4 腹腔镜检查

腹腔镜检查是一种用于检测临床上隐蔽的腹膜转移和/或腹水细胞学阳性的患者的有效方法［44-45］。2018年版NCCN胃癌临床实践指南推荐对每例经MDCT等检查未检出远处转移的胃癌患者进行腹腔镜探查分期［3］。有研究［37，46］显示腹腔镜检查所确定的分期与最终分期一致性较高。尽管在过去的近20年里有多项研究证实诊断性腹腔镜对于检测隐蔽腹腔内转移的有效性，但是在2个基于人群的大型研究中［47-48］，腹腔镜检查仍然未被充分利用于胃癌患者的管理中。

Tourani等［44］对148例术前成像中未发现明确转移病灶的患者进行独立的诊断性腹腔镜检查，在38例（25.6%）患者中发现隐匿性转移，其中37例患者的治疗方式发生相应改变。Hu等［49］调查表明腹腔镜所确定术前T分期和最终T分期几乎完全一致（Kw=0.838；95%CI：0.803～0.872；P＜0.05）。该研究对582例患者进行分期腹腔镜检查，结果211例（36.3%）患者的治疗方案在进行腹腔镜检查后发生改变；在19例M1患者中，2例（10.5%）患者重新获得根治性切除的机会；71例（12.2%）患者避免了不必要的剖腹手术。Ishigami等［50］研究也充分肯定腹腔镜检查对于晚期（Ⅲ期或更高）胃癌患者的意义，不仅能够避免不必要的剖腹手术，而且能给予进一步的干预措施。

对于接受术前治疗的患者，推荐行腹腔镜结合腹腔灌洗细胞学检查，有助于改善腹腔镜分期。Park等［41］报道使用经皮腹腔灌洗替代腹腔镜腹腔灌洗诊断胃癌转移，两者的敏感性和特异性无显著差异。Kishi等［51］报道，口服5-氨基酚酸协助腹腔镜检查可以提高检测腹膜转移的敏感度。

5 正电子发射计算机断层扫描

PET可同时对胃癌原发病灶、淋巴结转移、远处组织和器官转移做出判断，对肿瘤的分期和治疗计划的制定有着重要的参考作用。联合PET-CT成像比单纯PET扫描具有许多潜在的优势。PET-CT较单用PET或CT相比术前分期的准确性明显更高（68%vs.47%vs.53%）［52］。

Dassen等［53］总结了FDG-PET术前分期的敏感性，早期胃癌为26%～63%，晚期胃癌为93%～98%。Mukai等［54］研究称，FDG-PET对＞3 cm的胃癌的检测敏感性为76.7%，但对于＜3 cm的患者只有16.8%。Redondo-Cerezo等［9］研究称PET-CT诊断N分期的准确度为72.5%，PET并未对CT提供额外的帮助，这使它的常规应用得到质疑。另有一项Meta分析［55］称，FDG-PET或PET-CT诊断胃癌N分期的敏感性和特异性分别在33.3%～64.6%和85.7%～97.0%，与EUS、CT或MRI相比，没有显著的诊断差异。Wang等［56］称，通过计算18F-FDG代谢阳性淋巴结的数量可以为局部晚期胃癌提供额外的预后信息，大量的代谢阳性淋巴结提示胃癌可能处于晚期阶段，以及存在可能的隐蔽远处转移灶的可能性大。

FDG-PET对腹膜播散的诊断灵敏度较低，但FDG-PET或PET-CT仍可用于检测腹膜转移，特别是当CT结果难以确定时［54］。Smyth等［52］的研究表明，使用FDG-PET辅助CT、EUS和腹腔镜检查可以避免近10%不必要的手术，建议将其应用于所有可能手术的胃癌患者。

6 结语

近年来，胃癌的临床分期已经凭借如EUS、MDCT、PET-CT和腹腔镜分期等诊断手段获得极大改善。目前EUS仍是胃癌术前分期的首选方法，用于评估肿瘤浸润深度，且在区分T1～2和T3～4期胃癌时显示出独特的优势，但其对远处淋巴结转移的评估效果不甚理想。CT扫描是术前分期的基本手段，其优势主要在于其诊断胃癌淋巴结转移的能力，与PET结合使用，其术前分期的准确性可显著提高。腹腔镜检查能够发现常规检查难以明确的隐匿性转移及腹膜种植，从而避免不必要的手术治疗。目前尚未能证实MRI在胃癌术前分期中的应用价值。在临床实践中，诊断模式的多种组合通常被用于术前分期，这些模式相互补充。每种诊断方法都有优点和局限性，临床医师应综合考虑并为每例患者选择适当的诊断策略。