左甲状腺素替代治疗亚临床甲状腺功能减退症伴心血管疾病患者长期疗效研究

张冬迅，赵新翠，胡艳云

（河北省保定市第一中心医院内分泌科，河北 保定 071000）

亚临床甲状腺功能减退症（SCH）为以促甲状腺激素（TSH）水平升高而游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离（未结合的）甲状腺素（FT4）水平正常为特征的临床常见内分泌代谢性疾病[1－2]。SCH是甲状腺功能减退症的早期阶段，缺乏典型的临床表现，部分患者有皮肤干燥、畏寒、记忆力减退和肌无力等症状，易被忽视，如不及时治疗会发展为临床甲状腺功能减退症[3]。SCH的发病率为5% ～10%，且多发生于女性和老年人群，60岁以上老年女性SCH患者约占20%[4]。有研究表明，SCH会使患者血脂代谢紊乱，增加患冠心病、心肌缺血等心血管疾病的风险[5－7]。左甲状腺素替代治疗是目前临床治疗SCH的主要手段，但对于伴有心血管疾病者的疗效缺乏充分证据[8－9]。本研究探讨了左甲状腺素替代治疗伴有心血管疾病的SCH的长期疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：TSH≥5 mU ／L，FT3和 FT4正常；心血管疾病的诊断符合《实用内科学》（第 14版）；心功能（NYHA分级）Ⅲ～Ⅳ级；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者自愿参与本研究，并签署知情同意书。

排除标准：对本研究所用药物过敏；不能坚持治疗；妊娠期或哺乳期；合并垂体瘤、恶性肿瘤或其他内分泌系统疾病；合并肝肾功能减退；因使用多潘立酮、碘剂和甲氧氯普胺等引起的SCH。

病例选择与分组：选取我院2012年1月至2017年1月收治的伴有心血管疾病的SCH患者80例，其中男29例，女 51例；年龄 32～68岁，平均（41.43±7.52）岁。采用随机数字法将患者分为对照组和试验组，各40例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n＝40）

1.2 方法

两组患者均给予基础治疗。试验组患者在此基础上给予左甲状腺素钠片（商品名优甲乐，德国默克集团有限公司，进口药品注册证号H20100523，规格为每片50μg），每次50 μg，每日1次，并根据实验室检查结果和临床症状调整用药剂量，最大剂量不超过150 μg／d，持续用药，直到TSH恢复正常。

1.3 观察指标

分别于治疗前1 d和治疗结束后第2天抽取清晨空腹静脉血，分离血清，血清分装后－80℃保存备用。采用化学发光仪检测FT3，FT4，TSH水平；采用生化分析仪测定总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）和三酰甘油（TG）水平；测定左室射血分数（LVEF）及左室舒张末期内径（LVEDd）治疗前后的变化，并对NYHA分级进行评分和测量6 min步行距离（6MWT）。

1.4 统计学处理

2 结果

均随访1～5年，试验结束时，对照组死亡／失访5例，试验组死亡／失访4例。结果见表2至表4。

表2 两组患者 FT3，FT4和TSH水平比较（±s）

表2 两组患者 FT3，FT4和TSH水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜0.05。下表同。

组别对照组试验组时间治疗前（n＝40）治疗后（n＝36）t值P值治疗前（n＝40）治疗后（n＝35）t值P值FT3（pmol／L）5.07 ± 0.52 4.70 ± 0.81ab 2.426 0.007 5.34 ± 1.00 6.31 ± 0.57a 3.078＜ 0.001 FT4（pmol／L）10.71 ± 1.54 9.36 ± 1.09ab 2.000 0.034 11.53 ± 1.27 13.49 ± 0.90a 1.991 0.034 TSH（mU ／L）9.41 ± 1.96 7.35 ± 0.82ab 5.713＜ 0.001 9.01 ± 1.83 4.32 ± 0.55a 11.071＜ 0.001

表3 两组患者血脂水平变化比较（±s，mmol／L）

表3 两组患者血脂水平变化比较（±s，mmol／L）

组别对照组试验组时间治疗前（n＝40）治疗后（n＝35）t值P值治疗前（n＝40）治疗后（n＝36）t值P值TC 5.16 ±1.17 4.72 ±0.66a 3.143＜ 0.001 5.21 ±1.09 3.85 ±0.37ab 8.679＜ 0.001 HDL－C 1.24±0.31 1.92±0.18a 3.966＜ 0.001 1.33±0.25 2.23±0.14ab 4.189＜0.001 LDL－C 3.67±0.28 3.14±0.19a 2.172 0.017 3.27±0.30 2.54±0.11ab 3.428＜0.001 TG 2.26±0.48 1.73±0.20a 5.760＜0.001 2.24±0.31 1.23±0.08ab 15.016＜0.001

表4 两组患者LVEF，LVEDd，NYHA分级和6MWT比较（±s）

表4 两组患者LVEF，LVEDd，NYHA分级和6MWT比较（±s）

组别对照组试验组时间治疗前（n＝40）治疗后（n＝35）t值P值治疗前（n＝40）治疗后（n＝36）t值P值LVEF（% ）20.06 ±3.12 31.53 ±5.65a 3.279＜0.001 21.74 ±2.04 34.88 ±7.45ab 13.336＜0.001 LVEDd（mm）79.24 ±30.42 63.03 ±17.18a 3.135 0.010 77.92 ±15.57 59.82 ±12.51ab 2.130 0.023 NYHA分级3.25 ±0.84 2.46 ±0.36a 5.444＜0.001 3.27 ±0.15 2.11 ±0.47ab 9.817＜0.001 6MWT（m）302.16 ±22.95 374.89 ±39.03a 2.892 0.002 300.73 ±44.82 408.04 ±31.84ab 1.982 0.043

3 讨论

SCH是介于甲状腺功能减退和正常甲状腺功能的一种中间状态[10]，无典型甲状腺功能减退症状，仅表现为血清中TSH水平增高，易被忽视。据统计，每年有2% ～5%的SCH患者发展为甲状腺功能减退症，SCH的检出率逐年升高[11]。引起SCH的病因主要有萎缩性甲状腺炎、桥本甲状腺炎、甲状腺次全切除、抗甲状腺药物及免疫治疗引起的甲状腺损伤，导致TSH代偿性分泌增加[12]。SCH是导致心血管疾病发病风险升高的重要危险因素，特别是当TSH水平高于10.0 mU／L时，SCH患者发生冠心病、心力衰竭及心血管病的风险显著增加[13]。

甲状腺激素对心血管具有兴奋性作用。心血管系统是甲状腺激素作用的靶器官，通过cAMP／PKA／pCREB信号通路来调控[14]。当发生SCH时，甲状腺功能减退，甲状腺激素分泌不足，TSH代偿性分泌增加，使心动过缓，导致心脏的收缩和舒张功能受损，心室无足够的血液充盈，血管外周阻力增加、内皮功能发生障碍而影响血管弹性，导致动脉血管硬化[15]。TSH水平的升高会导致血脂功能紊乱。血清中低甲状腺激素水平会使肝细胞表面LDL－C受体表达降低和LDL－C颗粒氧化，导致LDL－C颗粒的清除延迟，引起LDL－C水平升高；同时，LDL－C过氧化生成了修饰性 LDL－C，无法被LDL－C受体识别，导致TC在细胞内大量蓄积，导致TC水平增高；另外，脂蛋白酶活性与甲状腺激素水平有关，甲状腺激素分泌不足时，脂蛋白酶活性降低，导致TG和TC排泄减少，滞留在血液中而引起测定结果偏高[16]。有研究证实，左甲状腺素替代治疗可改善SCH的临床症状和减少相关并发症。左甲状腺素是广泛应用于甲减的治疗，临床效果良好，但左甲状腺素替代治疗SCH目前尚存在较大争议[17]。有研究显示，当SCH患者血清中TSH水平低于10.0 mU／L时，左甲状腺激素替代治疗并不能影响患者的血脂水平；也有研究证实，对SCH患者连续给予左甲状腺激素6周后，甲状腺功能基本恢复正常，血脂水平明显降低，总有效率达91.0%，可以认为左甲状腺激素替代治疗能改善血脂代谢水平，降低心血管疾病风险[18]。本研究结果显示，连续给予左甲状腺激素替代治疗后，FT3和FT4水平明显升高，TSH水平明显降低，TC，LDL－C，TG，LVEDd和 NYHA 分级均较治疗前降低，HDL－C，LVEF和6MWT均较治疗前增高，说明其疗效肯定。

综上所述，左甲状腺素替代治疗SCH，可改善血脂代谢，降低 TSH，LVEDd 和 NYHA 分级，升高 FT3，FT4，LVEF和6MWT，对心血管具有一定保护作用。