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前列腺素E1脂微球载体制剂联合西洛他唑治疗下肢动脉硬化闭塞症临床研究

2019-03-01龚亦群俞志强王夕栩

中国药业 2019年5期
关键词:炎性血流下肢

龚亦群,俞志强 ,洪 彪,王 ,王夕栩,董 波

(上海市同仁医院普外科,上海 200035)

下肢动脉硬化闭塞症是由下肢动脉粥样硬化斑块形成,引起下肢动脉血狭窄或闭塞,进而导致下肢动脉慢性缺血的一种疾病,主要累及腘动脉、股动脉、髂动脉等,多发于中老年人。该病早期无明显症状,随后出现间歇性跛行,若不及时治疗,下肢会发生缺血、坏死,严重者可能截肢[1]。临床普遍认为,治疗该病的关键在于扩张血管,及时改善缺血状态。西洛他唑为选择性环磷酸腺苷磷酸二酯酶抑制剂,具有抑制血小板活性和扩张外周血管的作用,且已被美国食品药物管理局(FDA)批准用于治疗下肢动脉硬化闭塞症的最新药物。前列腺素E1脂微球载体制剂(Lipo-PGE1)是一种新型载体抑制剂,可松弛血管平滑肌,同时能有效改善前列腺素E1刺激局部血管及肺内失活的不良反应[2]。本研究中采取西洛他唑联合Lipo-PGE1治疗下肢动脉硬化闭塞症,疗效良好,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准:经B超、CT及MRI影像学检查确诊,均为单侧下肢病变,下肢动脉狭窄程度不低于70%;患肢踝肱指数(ABI)≤0.9;表现有下肢间歇性跛行、肢体麻木、疼痛等症状;本研究经医院医学伦理委员会批准,患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准:大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎;心脑血管疾病;严重肝肾功能不全;认知功能障碍;精神疾病。

病例选择与分组:选取我院2016年10月至2017年10月收治的下肢动脉硬化闭塞症患者60例,按随机数字表法分为联合组、对照组,各30例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n=30)

1.2 方法

两组患者均给予控制血糖、血脂、血压、戒烟、低盐低脂饮食、下肢功能锻炼等常规治疗。对照组患者在此基础上口服西洛他唑片(浙江金立源药业有限公司,国药准字 H20113411,规格为每片 50 mg),每次 50 mg,每天2次,治疗1周后,剂量改为每次100 mg,每天2次。联合组患者在对照组治疗基础上静脉滴注Lipo-PGE1制剂(前列地尔注射液,北京泰德制药股份有限公司,国药准字 H10980024,规格为每支 2 mL ∶10 μg)20 μg+5%葡萄糖注射液250 mL,每天1次。两组均治疗4周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察两组患者治疗前后炎性因子水平变化,清晨抽取空腹肘静脉血3~4 mL,3 000 r/min离心处理10 min后,分离血清,置-80℃冰箱保存,待样本收集结束后统一检测。采用免疫比浊法测定C反应蛋白(CRP)水平,试剂盒由上海晶都生物科技有限公司提供;采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定白细胞介素 6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α),试剂盒均由南京森贝伽生物科技有限公司提供;采取双抗体夹心ELISA法测定细胞间黏附分子-1(ICAM-1)水平,试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供。选用超声多普勒血流检测仪检测治疗前后患者足背动脉的峰值血流速度和血流搏动指数;选用甲襞微循环综合检测仪(徐州光学仪器厂)对左手无名指进行监测,根据“甲襞微循环综合定量评价方法”[3]评定甲襞微循环积分;使用血压计和多普勒探测仪测定患者肱压值和踝压值,踝肱指数(ABI)=踝压值/肱压值。治疗过程中,观察两组患者的不良反应,并进行3个月电话随访,详细记录预后情况。

比较两组临床疗效,根据患者临床症状改善情况及步行距离进行疗效评定[4]。显效:无明显不适症状,步行距离增加200 m以上;有效:下肢跛行、麻木、疼痛等症状有所缓解,步行距离增加50~200 m;无效:上述症状无改善甚至加重,总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表4。联合组有恶心呕吐、头晕各1例,不良反应发生率为 6.67%(2/30);对照组有 2例恶心呕吐,1例头晕,不良反应发生率为10.00%(3/30)。组间比较,无明显差异(χ2=0.231,P =0.652)。随访过程中两组均无动脉瘤、限流性夹层、死亡等不良事件发生,对照组有2例截肢,发生率为6.67%;联合组有1例截肢,发生率为 3.33%。组间比较,无明显差异(χ2=1.174,P = 0.278)。

3 讨论

表2 两组患者临床疗效比较[例(%),n=30]

表3 两组患者炎性因子水平比较(±s,n=30)

表3 两组患者炎性因子水平比较(±s,n=30)

注:与本组治疗前比较, P<0.05。下表同。

组别CRP(mg/L) IL -6( g/L) TNF- (ng/L) ICAM -1(ng/L)对照组联合组t值P值治疗前25.18 ± 3.42 25.26 ± 3.49 0.095 0.924治疗后16.87 ± 1.96 5.43 ± 0.71 31.998 0.000治疗前2.83 ± 0.62 2.85 ± 0.64 0.130 0.896治疗后1.45 ± 0.43 1.02 ± 0.28 4.886 0.000治疗前46.23 ± 8.52 46.19 ± 8.48 0.019 0.984治疗后15.72 ± 2.85 6.65 ± 1.96 15.290 0.000治疗前442.86 ± 112.76 443.03 ± 112.84 0.006 0.995治疗后359.27 ± 86.42 302.91 ± 54.87 3.210 0.002

诱发下肢动脉硬化闭塞症的因素较多,如高龄、吸烟、高血压、高血脂、糖尿病、高凝状态、血液黏着性增高等,尤以吸烟、糖尿病最甚[5-6]。临床治疗多以戒烟、控制血糖、血脂、血压、规律生活、运动锻炼等为主,经抗凝、抗血小板治疗后,可防止血栓形成,有利于控制病情进展。故及时扩张血管,改善局部缺血状态是治疗关键。西洛他唑的药理作用是通过增加血小板内环磷酸腺苷,抑制血小板活性,减少血管平滑肌细胞增殖,扩张外周血管,从而改善缺血状态[7-8]。Lipo - PGE1的前列腺素E1具有多种生物活性,可通过抑制兴奋腺苷酸环化酶,松弛平滑肌,促进血管扩张,进而抑制血小板聚集。与传统剂型PGE1相比,脂微球的应用实现了靶向作用,有利于提高局部药物浓度[9-10]。本研究结果显示,联合组治疗总有效率高于对照组,且治疗后峰值血流速度、血流搏动指数均低于对照组,甲襞微循环积分及ABI均优于对照组,与文献[11]报道结果相似。可见,联合治疗疗效显著,能有效改善患肢的局部缺血情况。原因在于口服西洛他唑后,可发挥扩张血管作用,同时静脉给予Lipo-PGE1制剂,能在短时间内改善血流动力学。此外,Lipo-PGE1的应用,在脂微球屏障保护下,前列腺素E1在肺部的灭活明显降低,且减少了对血管的刺激[12-13]。

表4 两组患者临床指标比较(±s,n=30)

表4 两组患者临床指标比较(±s,n=30)

组别 峰值血流速度(cm/s) 血流搏动指数 甲襞微循环积分(分) ABI对照组联合组t值P值治疗前68.54 ± 10.72 68.59 ± 10.81 0.019 0.984治疗后58.62 ± 7.51 50.92 ± 4.86 5.019 0.000治疗前7.63 ± 1.25 7.69 ± 1.27 0.196 0.845治疗后6.03 ± 0.82 4.26 ± 0.49 10.804 0.000治疗前6.64 ± 1.21 6.61 ± 1.18 0.103 0.917治疗后4.52 ± 0.75 3.31 ± 0.43 8.161 0.000治疗前0.69 ± 0.13 0.67 ± 0.11 0.684 0.495治疗后0.82 ± 0.18 0.98 ± 0.29 2.733 0.008

“炎症学说”被认为是下肢动脉硬化闭塞症的发病机制之一,其中IL-6和TNF-α在血管内炎性反应中发挥着重要作用,可促进血管内皮增生,引起局部组织浸润,进而引起血管壁损伤[14]。CRP为常见的敏感性炎症指标,其血清水平变化对心血管疾病病情进展及预后判断均有一定临床价值。IL-6,TNF-α,CRP等炎性因子可引起ICAM-1上调,增加细胞黏附作用,进而引起局部血管受损。本研究结果显示,两组患者治疗后的CRP,IL-6,TNF-α,ICAM -1水平均较治疗前有所下降,且联合组水平下降更明显。可见,联合治疗有利于改善下肢动脉硬化闭塞症的炎性反应。原因在于西洛他唑可抑制CRP,IL-6,TNF-α等多种炎性因子的表达,进而抑制血栓形成;而Lipo-PGE1可减少氧自由基的产生,减少蛋白酶释放,具有稳定生物膜的作用。两药联用,抑制炎性反应效果显著。本研究结果显示,两组不良反应发生率及截肢率比较无明显差异,且无动脉瘤、限流性夹层、死亡等严重不良事件发生,说明联合治疗安全性较好。

综上所述,西洛他唑、Lipo-PGE1药物均有扩张血管、改善缺血状态的作用,两药联用治疗下肢动脉硬化闭塞症疗效显著,不仅可显著改善缺血症状,还可减少血管内炎性反应,且安全性好。

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