尪痹胶囊联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎临床研究

傅艳芬，罗 仕，陈锦荣，张淑丽

（河北省秦皇岛市骨科医院，河北 秦皇岛 066000）

类风湿关节炎（RA）是一种病因未明的以炎性滑膜炎为主的慢性系统性疾病，男女患病比例约为1∶3，我国RA的发病率为0.2% ～0.4%[1]。该病临床主要表现为持续性、对称性的关节肿胀和疼痛，随着病情的发展，可出现关节僵硬，最终导致关节畸形甚至功能丧失[2]。目前临床治疗主要以控制病情进展、改善关节功能及预后为主，强调早期治疗、联合用药等原则。甲氨蝶呤是治疗RA的首选药物，长期使用易产生耐受性，还会引起骨髓抑制、胃肠道反应、肾脏损害等不良反应，及早发现并停药，不良反应可逐渐消失[3]。尪痹胶囊为纯中药制剂，具有补肝肾、祛风湿及通经络等作用[4]。本研究中探讨尪痹胶囊联合甲氨蝶呤治疗RA的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合中华医学会风湿病学分会所制订的RA的相关诊断标准[5]；关节持续性肿胀（肿胀关节数≥3个）、疼痛（压痛关节数≥5个），伴有晨僵（晨僵时间≥45 min），且实验室检查类风湿因子阳性；对本研究所用药物无禁忌证；入院前1个月内未进行过相关治疗；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：恶性肿瘤；肝肾功能障碍；长期服用糖皮质激素类药物；其他结缔组织病变；较严重的血液系统疾病；妊娠期或哺乳期。

病例选择与分组：选取我院2016年10月至2017年10月收治的RA患者260例，按随机数字表法分为对照组和研究组，各130例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表 1。

表1 两组患者一般资料比较（n＝130）

1.2 方法

对照组患者口服甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字 H31020644，规格为每片 2.5 mg），每次10 mg，每周1次；研究组患者在对照组基础上联合口服尪痹胶囊（辽宁华润本溪三药有限公司，国药准字Z20080096，规格为每粒 0.55 g）治疗，每次 5 粒，每日3次。两组患者疗程均为6个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：于治疗前、治疗6个月后采集患者清晨空腹静脉血 5 mL，3 000 r／min 离心 8 min，取上清液，置－20℃冰箱中，待测。采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素 8（IL－8）、肿瘤坏死因子 －α（TNF－α）、血细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）、环氧合酶 －2（COX －2）、巨噬细胞集落刺激因子（M－CSF）水平，试剂盒均购自上海晶都生物技术有限公司；采用电子发光免疫法检测β－胶原降解产物（β－CTX）、骨钙素N端中分子片段（N －MID）、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（TPINP）水平；采用酶联免疫吸附法检测 25羟维生素 D[25（OH）D]水平，试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司，严格遵守试剂盒操作说明进行。

临床疗效[6]：治愈，临床症状消失；显效，临床症状恢复70%以上；有效，临床症状恢复30% ～69%；无效，临床症状恢复小于29%甚至加重。以前三者合计为总有效。

安全性评价：记录治疗期间出现的不良反应，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、皮疹、恶心呕吐、腹痛等。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表5。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n＝130]

表3 两组患者骨代谢指标比较（±s，n＝130）

表3 两组患者骨代谢指标比较（±s，n＝130）

注：与本组治疗前相比，P＜0.05。表4同。

组别对照组研究组t值P值－CTX（pg／mL） N －MID（ng／mL） TPINP（ng／mL） 25（OH）D（ng／mL）治疗前0.98 ± 0.28 0.99 ± 0.23 0.315 0.753治疗后0.78 ± 0.16 0.42 ± 0.12 20.523 0.000治疗前11.24 ± 2.82 11.18 ± 2.79 0.172 0.863治疗后16.81 ± 4.76 21.45 ± 4.62 7.975 0.000治疗前28.42 ± 7.36 28.83 ± 7.72 0.438 0.662治疗后32.27 ± 5.83 46.79 ± 6.64 18.736 0.000治疗前12.08 ± 2.16 12.13 ± 2.35 0.179 0.858治疗后15.57 ± 3.86 20.12 ± 4.79 8.433 0.000

表4 两组患者炎性细胞因子水平比较（±s，n＝130）

表4 两组患者炎性细胞因子水平比较（±s，n＝130）

组别对照组研究组t值P值IL－8（ng／mL） TNF－ （pg／mL） ESR（mm ／h） CRP（mg／L） COX －2（pg／mL） M －CSF（pg／mL）治疗前0.82 ±0.21 0.81 ±0.23 0.366 0.715治疗后0.52 ±0.22 0.35 ±0.10 8.021 0.000治疗前10.12 ±2.05 10.39 ±1.87 1.109 0.268治疗后7.33 ±1.48 5.23 ±1.46 11.517 0.000治疗前32.59 ±7.17 33.61 ±6.42 1.208 0.228治疗后22.83 ±8.34 16.32 ±7.91 6.457 0.000治疗前24.93 ±5.58 25.14 ±5.25 0.313 0.755治疗后13.67 ±4.11 8.01 ±4.27 10.889 0.000治疗前24.93 ±3.92 25.24 ±4.17 0.618 0.537治疗后17.47 ±3.36 13.49 ±2.74 10.467 0.000治疗前1 922.56 ±305.26 1 923.16 ±294.82 0.016 0.987治疗后1 314.58 ±236.21 786.73 ±242.78 17.768 0.000

表5 两组患者安全性评价比较[例（%），n＝130]

3 讨论

RA为临床常见的致残性疾病，致残的主要原因是骨代谢异常及骨侵蚀发生[7]。骨代谢是成骨细胞与破骨细胞相互作用形成的一种动态平衡，而在RA中此种动态平衡被打破，破骨细胞活性增加而成骨细胞活性降低，继而引发骨破坏[8]。免疫异常是导致RA患者产生骨代谢异常的主要因素，伴随着免疫失衡，IL－8和TNF－α等炎性因子分泌，诱导破骨细胞祖细胞向成熟破骨细胞分化，导致细胞浸润、组织受损，造成关节与软骨的侵蚀，最终引发残疾[9]。

RA属中医“痹症”“历节风”等范畴，病机在于风寒湿等邪气闭阻脉络、气血不畅，导致肌肉筋骨酸痛麻木[10]，主要治疗原则为补肾驱寒、活血通络等。甲氨蝶呤价格低廉、服用方便，广泛应用于RA患者具有一定的关节肿痛缓解作用，但效果不持久，一旦停药，短期内或可复发[11－12]。尪痹胶囊主要成分包括熟地黄、续断、独活、骨碎补、桂枝、淫羊藿、防风、白芍、知母、红花等，常用于治疗肝肾不足、风湿阻络所致的尪痹。现代药理研究表明，其可抑制关节炎症发展，减轻炎性水肿侵害，且具有一定的镇痛作用[13]。

本研究结果表明，研究组治疗总有效率显著高于对照组，提示联合用药可提高临床疗效。两组患者治疗后的骨代谢指标有所改善，且研究组改善程度优于对照组，表明联合治疗可有效拮抗RA的骨破坏作用，调节骨代谢，促进骨形成。既往研究证明，骨代谢指标的变化往往先于骨侵蚀、骨质疏松症等疾病的产生[14]。TPINP，25（OH）D，N－MID均为骨形成的重要标志物，而 β－CTX是反映Ⅰ型胶原分解的特异性生化指标，若Ⅰ型胶原含量、结构或稳定性异常时，其水平明显升高。两组患者治疗后 IL－8，TNF－α，ESR，CRP，COX－2及 M －CSF均较治疗前降低，且研究组低于对照组。提示联合治疗可有效降低RA患者炎性因子水平。M－CSF是由T淋巴细胞在抗原等刺激下产生，当其水平升高时，对机体心功能造成一定损伤。本研究中联合用药治疗的患者骨代谢水平得到改善、炎性反应明显降低，其作用机制为甲氨蝶呤通过抑制DNA的生物合成，阻碍T细胞增生诱导T细胞凋亡，从而抑制炎性因子合成分泌。尪痹胶囊中熟地黄补肾填精，白芍养血荣筋，知母滋肾清热，防风散风，桂枝仙散少阴，独活活血通络，而淫羊藿、骨碎补、续断可促进骨形成，红花抗炎、消肿，诸药合用，共奏补肝肾、止痹痛及活血脉之功效[15]。两组患者不良反应比较无明显差异，表明联合治疗安全性较好。

综上所述，尪痹胶囊联合甲氨蝶呤治疗RA，疗效确切，可显著抑制炎性反应，更好地发挥骨形成作用，且不增加不良反应。但本研究中样本量较小，可能影响研究结论的稳定性，同时未对患者远期疗效进行探讨，后续研究中需增大样本量、增加随访时间以评估远期生活质量。