基于气血理论干预高血压左室舒张功能障碍的临床研究

崔晓云，李品慧2，范文英3，逯金金，刘 静，董巧稚，林 谦

高血压可以引起心肌结构和功能的改变，导致舒张功能障碍，最终出现舒张性心力衰竭(DHF)。而舒张性心力衰竭不同于收缩性心力衰竭，迄今为止仍未找到确实有效的治疗手段。近年来，对于舒张性心力衰竭的治疗主要处于以控制危险因素为主的综合性防治阶段。课题组前期的动物实验研究表明益气药主要通过稳定能量物质转运酶系，改善心肌舒缩功能[1]，本研究基于中医气血理论，通过运用益气活血方法干预高血压病心脏舒张功能，观察其防治高血压左室舒张功能障碍的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 病例来源 选取在前期流行病学调查中发现的北京中医药大学东方医院门诊、病房及健康体检的高血压心脏舒张功能障碍病人180例。

1.2 诊断标准

1.2.1 心脏舒张功能障碍诊断标准[2]心脏舒张功能障碍的诊断参考美国超声心动图学会(ASE)2009年发布的《左心室舒张功能超声心动图评价指南》《超声医学》(第4版)，并结合临床诊断实际情况，釆用多普勒超声二尖瓣血流频谱图测量舒张早期二尖瓣峰值血流速度(E)、舒张晚期二尖瓣峰值血流速度(A)，并用DTI测量舒张早期二尖瓣环运动峰值速度(Ea)和舒张晚期二尖瓣环运动峰值速度(Aa)，按舒张功能的受损程度分为舒张功能不全0～3级，1～3级则临床判定为舒张功能障碍。0级：11，E/Ea≤8；1级：E/A<1，Ea/Aa<1，82，Ea/Aa<1，E/Ea≥15。

1.2.2 中医证候要素诊断标准 以2002年国家食品药品监督管理局制定的《中药新药治疗高血压病的临床研究指导原则》、1986年5月全国中西医结合虚证与老年病研究专业委员会修订的《中医虚证辨证参考标准》及中华中医药学会2008年发布的《中医内科常见病诊疗指南》为依据而制定。

1.2.3 中医症状单项积分标准 中医症状单项积分标准按照《中药新药临床研究指导原则》中《症状分级量化表》分为无、轻、中、重4级，并分别计0分、1分、2分、3分。

1.3 纳入标准 ①符合高血压病的诊断标准，已进行了生活方式干预，或生活方式干预+规范药物治疗，近1个月血压控制达标；②符合无症状心脏舒张功能不全的诊断标准；③中医辨证为肝肾不足、气虚血瘀证；④年龄18～80岁；⑤签署知情同意书。

1.4 研究方法

1.4.1 研究设计类型 前瞻性、随机、对照、双盲临床试验。①随机：按舒张性心功能障碍1、2、3级进行分层，区组随机化，并制定随机方案。病人在知情同意后获取随机号，根据随机号获得相应药品号，分配进入3个分组。②对照：本研究共分为对照组、原方案组、优化方案组。③盲法：采用双盲法，并进行随机方案的隐藏。配制中药颗粒安慰剂、原方案中药颗粒、优化方案中药颗粒，3种药物在外观、气味上基本相似，并进行药品的一级设盲，由康仁堂制药公司与研究第三方共同监督进行；对药品包装进行编号和二级设盲，二级盲底保存在第三方处，进行随机方案的隐藏。病人、临床执行者、评价者均不知道具体的用药分组。紧急破盲信封保存在第三方，单一病例紧急破盲不会揭开全部盲底。临床研究结束后揭开二级盲底，分出A、B、C 3组，进行统计分析；完成统计报告后，揭开一级盲底，确定A、B、C 3组的具体分组。

1.4.2 干预方案 对照组给予《中国高血压防治指南(2010年修订版)》基础治疗+中药颗粒模拟剂。原方案组给予基础治疗+补肾降压方中药颗粒剂，补肾降压方中药颗粒剂组成：熟地20 g，山萸肉10 g，茯苓10 g，泽泻15 g，夏枯草10 g，益母草15 g，葛根30 g，丹参30 g，磁石30 g。优化方案组给予基础治疗+益气活血补肾方中药颗粒剂，益气活血补肾方中药颗粒剂组成：生黄芪30 g，三七10 g，川芎30 g，熟地20 g，山萸肉10 g，茯苓10 g，泽泻15 g，夏枯草10 g，益母草15 g，葛根30 g，丹参30 g，磁石30 g。中药颗粒模拟剂、补肾降压方中药颗粒剂、益气活血补肾方中药颗粒剂均为每日1剂，早晚分服，疗程为8周。随访6个月。

1.5 观察指标 观察3组治疗前后血压、用药情况、中医证候、理化指标变化及心血管事件发生情况；采用超声二尖瓣血流频谱和组织多普勒技术测量各项舒张功能检测指标变化。

1.6 中医证候疗效判定标准 根据积分法判定中医证候疗效，疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。临床控制：中医临床症状、体征均明显改善，证候积分减少≥90%；显效：中医临床症状、体征均明显改善，证候积分减少70%～<90%；有效：中医临床症状、体征均明显改善，证候积分减少30%～<70%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。

2 结 果

2.1 一般资料比较 纳入的180例病人中，22例因个人原因无法如期回访配合临床资料采集而脱落，故临床结果共统计了158例病人，其中对照组51例，原方案组54例，优化方案组53例。3组病人性别、年龄、血压相关指标、降压药应用情况、合并危险因素、高血压分级及治疗前超声心动图相关指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 左室舒张功能相关指标比较 治疗前，3组左室舒张功能相关指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，优化方案组E/Ea比值较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)，且优化方案组E/Ea比值低于对照组、原方案组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；其余指标组间及组内比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

项目 对照组(n=51) 治疗前治疗后 原方案组(n=54) 治疗前治疗后 优化方案组(n=53) 治疗前治疗后LA(mm)34.02±4.2234.62±3.8834.58±4.3236.53±7.8833.17±4.0132.82±3.98LVIDs(mm)31.72±5.2931.97±5.4330.77±4.3930.77±6.0732.00±7.1931.63±5.68LVIDd(mm)47.08±6.0846.58±7.2247.62±3.5447.95±3.6946.51±6.0945.30±4.67IVSTd(mm)9.03±1.739.10±1.768.88±1.118.98±1.289.17±1.329.00±1.16LVPWd(mm)9.42±1.399.25±1.489.48±1.119.38±0.999.85±1.859.58±1.45EF(%)64.05±6.5963.90±6.8665.30±7.5166.07±11.6664.76±6.1565.12±5.49E(m/s)0.74±0.170.75±0.140.74±0.150.75±0.140.78±0.150.75±0.15A(m/s)0.90±0.160.87±0.170.87±0.180.87±0.250.89±0.210.91±0.32Ea(m/s)0.08±0.010.08±0.020.07±0.010.08±0.070.08±0.020.08±0.01Aa(m/s)0.14±0.160.13±0.100.10±0.010.20±0.760.12±0.110.13±0.10E/A0.85±0.190.85±0.170.88±0.241.09±1.200.88±0.220.88±0.25Ea/Aa0.70±0.200.64±0.160.70±0.110.79±0.630.68±0.150.71±0.15E/Ea9.93±2.439.84±2.4210.43±2.2010.50±2.3210.52±1.87 9.49±1.491)2)3)

注：LA为左房内径；LVIDs为左室收缩末内径；LVIDd为左室舒张末内径；IVSTd为室间隔舒张末期厚度；LVPWd为左室后壁厚度；EF为射血分数。与同组治疗前相比，1)P<0.01；与对照组治疗后相比，2)P<0.01；与原方案组治疗后相比，3)P<0.05

2.3 中医证候疗效比较 对照组总有效率为21.57%，原方案组总有效率为64.81%，优化方案组总有效率为71.70%。优化方案组及原方案组总有效率高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 3组中医证候疗效比较 例(%)

与对照组相比，1)P<0.05

2.4 中医症状评分比较 对照组治疗后头晕、情绪抑郁、失眠症状评分较治疗前降低(P<0.05)，其余症状评分与治疗前比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。原方案组治疗后头晕、双目干涩、胫酸膝软、五心烦热、潮热盗汗、耳鸣、口干咽燥、便秘、失眠等症状评分较治疗前均明显降低(P<0.05或P<0.01)；与对照组治疗后比较，原方案组头晕、双目干涩、五心烦热、潮热盗汗、便秘评分均明显降低(P<0.05或P<0.01)，其中头晕、双目干涩、潮热盗汗、便秘评分降低更为明显(P<0.01)。优化方案组治疗后头晕、双目干涩、肢体麻木、胫酸膝软、五心烦热、潮热盗汗、耳鸣、口干咽燥、便秘、神疲、乏力、懒言、失眠、瘀血等症状评分较治疗前均明显降低(P<0.01)；与原方案组治疗后相比，优化方案组神疲、乏力、懒言、失眠、瘀血症状评分均明显降低(P<0.05或P<0.01)。与对照组治疗后相比，优化方案组双目干涩、胫酸膝软、潮热盗汗、口干咽燥、神疲、失眠、瘀血等症状评分均明显降低(P<0.05或P<0.01)。详见表3。

症状 对照组(n=51) 治疗前治疗后 原方案组(n=54) 治疗前治疗后 优化方案组(n=53) 治疗前治疗后头晕1.20±0.571.00±0.351)1.20±0.630.54±0.502)4)1.08±0.550.66±0.552)情绪抑郁0.78±0.420.55±0.501)0.65±0.700.48±0.610.87±0.830.64±0.56双目干涩1.04±0.450.96±0.341.09±0.760.63±0.592)4)1.19±0.790.66±0.622)3)肢体麻木0.84±0.460.76±0.470.76±0.550.65±0.620.87±0.520.58±0.572)耳鸣0.98±0.880.76±0.790.81±0.650.48±0.571)0.96±0.850.58±0.722)腰脊酸痛1.00±0.660.94±0.581.02±0.710.80±0.861.06±0.720.83±0.55胫酸膝软0.92±0.590.78±0.500.89±0.630.59±0.691)1.11±0.580.72±0.632)4)齿松发脱0.35±0.480.37±0.490.52±0.570.37±0.520.43±0.500.40±0.53五心烦热0.59±0.640.59±0.500.74±0.590.46±0.641)3)0.74±0.520.43±0.502)3)潮热盗汗0.88±0.710.67±0.590.98±0.710.41±0.572)4)1.04±0.590.38±0.492)4)口干咽燥1.16±0.641.00±0.751.09±0.730.70±0.602)1.32±0.830.92±0.622)便秘1.12±0.860.88±0.620.96±0.730.26±0.522)4)0.96±0.760.45±0.582)溲赤0.43±0.730.33±0.650.41±0.570.22±0.460.26±0.520.34±0.48神疲1.14±0.450.96±0.601.15±0.600.96±0.611.28±0.570.70±0.612)4)6)乏力1.31±0.471.14±0.631.44±0.571.30±0.571.51±0.640.64±0.652)4)6)懒言0.84±0.610.73±0.570.72±0.760.57±0.570.85±0.820.43±0.572)3)5)自汗0.90±0.610.76±0.550.81±0.700.63±0.650.96±0.620.75±0.70失眠1.14±0.530.90±0.501)1.02±0.530.61±0.492)1.04±0.550.47±0.612)3)瘀血1.06±0.421.00±0.200.96±0.330.93±0.471.09±0.490.21±0.412)4)6)

与同组治疗前相比，1)P<0.05，2)P<0.01；与对照组治疗后相比，3)P<0.05，4)P<0.01；与原方案组治疗后相比，5)P<0.05，6)P<0.01

2.5 安全性指标 治疗前后对3组病人的血常规[白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)]、肾早期损害[尿微量白蛋白(MALB)、尿NAG酶]以及肝肾功能[天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBIL)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、葡萄糖(GLU)]等安全性指标进行检测，3组治疗后比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表4～表6。

组别例数时间WBC(×109/L)RBC(×1012/L)Hb(g/L)PLT(×109/L)对照组 51治疗前6.86±1.664.52±0.46140.57±15.28209.98±41.16治疗后6.60±1.324.63±0.52139.47±13.22208.90±38.11原方案组 54治疗前7.01±1.614.61±0.52138.33±16.35217.80±39.68治疗后6.80±1.104.57±0.57134.44±13.28219.35±45.19优化方案组53治疗前6.56±1.794.55±0.53137.85±13.88222.59±69.22治疗后6.38±1.464.69±0.59136.15±14.52224.17±62.62

组别例数时间ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)TBIL(μmol/L)BUN(mmol/L)Cr(μmol/L)GLU(mmol/L)对照组 51治疗前22.88±14.9622.11±9.6272.66±22.0825.92±16.5312.46±4.575.56±1.6672.17±21.786.21±1.91治疗后23.95±13.8222.58±8.5571.76±20.2928.74±19.2813.12±4.266.00±1.3474.75±18.396.17±1.50原方案组 54治疗前21.06±11.2220.42±6.5370.69±20.6022.82±14.6413.22±5.305.66±2.1870.65±29.646.25±2.47治疗后20.38±8.1620.49±5.7966.18±20.4123.18±11.6514.02±7.245.90±2.0869.88±22.145.88±1.21优化方案组53治疗前20.70±10.2021.11±8.2877.86±24.7723.43±15.9813.03±9.785.27±1.2568.51±15.986.57±2.93治疗后22.42±8.7123.43±7.6177.14±23.5522.75±12.4213.39±10.265.06±1.2365.28±21.795.76±1.18

组别例数时间MALB(mg/L)尿NAG酶(U/L)对照组 51治疗前11.61±7.546.56±2.30治疗后13.25±7.857.21±2.28原方案组 54治疗前13.61±11.295.61±3.43治疗后11.88±11.316.57±4.27优化方案组53治疗前10.54±7.866.91±3.98治疗后10.78±9.897.99±5.80

2.6 心血管事件 心血管事件主要是指与高血压相关的疾病事件，包括冠心病[新发心绞痛、急性心肌梗死、冠状动脉介入术(PCI)术、经皮冠状动脉旁路移植(CABG)术]、恶性心律失常、心力衰竭、心源性休克、死亡等。试验6个月后随访结果显示3组均未发生心血管事件。

3 讨 论

左室舒张功能障碍是高血压常见的表现，由于长期的高血压使心肌处于高负荷下，以致左心室肥厚，进而出现舒张功能障碍[3]。高血压通过诱发舒张功能障碍、左室肥厚、心室和血管僵硬度增加等病理改变从而增加心血管事件发生的风险，是已知的心脑血管病中最重要的危险因素之一[4]。临床上治疗高血压的药物很多，但多为控制血压，且需长期服用。高血压属中医学“眩晕”“头痛”等范畴，中医学认为，其病机为机体阴阳失调，属标实本虚，虚者以气血阴阳亏虚，实证以风、火、痰、瘀等因素为主，其病位在肝、肾两脏，涉及心、脾[5]。大量临床研究显示，益气活血补肾法可明显改善高血压病人的左室舒张功能，减轻病人的临床不适，提高生存质量[6-8]。现代研究表明，黄芪能够改善心功能，对心脏缺血再灌注起保护作用[9-10]。丹参、三七可降低心肌耗氧量，改善心功能，增加冠状动脉血流量，改善心肌缺血，三七还具有明显的降血脂、抗动脉粥样硬化的作用[11-12]。川芎可保护心肌细胞、改善心肌缺血、降压、抗血栓、延缓动脉粥样硬化的进程[13-14]。熟地黄可抗氧化、促进内皮细胞增殖、增强机体免疫力[15]。本研究运用益气活血补肾方通过前瞻性、随机、对照、双盲的临床试验方法，从以下3个方面表明中药在改善高血压病人不适症状、心脏舒张功能方面具有独特的优势。

3.1 中医证候疗效分析 本研究以中医辨证论治为基础，对中医辨证为肝肾不足、气虚血瘀的病人应用益气活血补肾方法进行干预，临床试验结果显示，总有效率为71.70%，明显高于对照组(21.57%)，差异有统计学意义(P<0.05)。说明在有效控制血压的情况下，中药能从整体出发，显著改善病人临床不适症状，提高其生活质量。

3.2 中医症状疗效分析 优化方案组治疗后双目干涩、胫酸膝软、潮热盗汗、口干咽燥、神疲、便秘、失眠及瘀血等评分较治疗前明显改善，与对照组比较差异均有统计学意义，与原方案组相比气虚血瘀相关症状神疲、瘀血等有明显改善，且对口干咽燥有进一步改善，说明优化方案组在改善肝肾阴虚、气虚血瘀方面临床疗效最优。由此可见，在补益肝肾的基础上，加上益气活血之品以治气虚之本，气行则血行以治血瘀之标，气能生津、行津、摄津进一步改善肝肾阴虚。

3.3 心脏舒张功能相关指标疗效分析 超声心动图检测是目前应用最多、最为广泛的判定心脏舒张功能的一种方法，作为一项无创性的检测方法，其可通过相应参数指标，较为准确、全面地了解心脏舒张功能[16]。但在临床上此检查极易受年龄、心率、呼吸、体位等各种因素的影响，且在左房压明显增高时可能会出现假性正常化。

本临床试验研究表明，治疗前后心脏舒张功能相关指标比较，优化方案组(益气活血补肾降压方)能降低高血压左室舒张功能障碍病人的E/Ea比值，改善左心室舒张期充盈，进而改善高血压左室舒张功能障碍，减轻病人的临床不适，提高其生活质量。说明中药在改善心脏舒张功能方面有一定的疗效，但需要长期坚持治疗和随访以进一步确定治疗效果。