糖尿病黄斑水肿治疗新进展

朱婷婷 王权 姜彩辉

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是工作年龄人群第一位的致盲性疾病，是全球导致失明的主要原因之一，其中糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是导致糖尿病患者视力下降的常见原因[1]。DME的发病率与DR病程有关，5 a发病率接近30%，10 a发病率高达60%以上。DME患者若得不到及时有效的治疗，会导致严重的视力损失，影响患者生活质量，

给家庭带来沉重经济负担[2-3]。

除控制血糖、血压、血脂来防止和预防DME的发生发展外，眼的局部治疗对于DME的治疗至关重要。传统的DME治疗方法主要包括激光光凝治疗、玻璃体切割手术等，虽然能够消除黄斑水肿，但提高视力的作用有限。玻璃体内糖皮质激素植入物或注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物是近些年开展的治疗DME的新方法，由于其不但可以减轻黄斑水肿症状，而且能够使患者视力得到提升，尤其玻璃体内注射抗VEGF药物治疗效果迅速且显著，被眼科医生与眼科专家寄予厚望，但由于新的治疗用于临床的时间较短，其安全性与长期效果仍在进一步探究中。本文通过文献回顾，对目前DME治疗方法的研究进展进行综述。

1 激光治疗

黄斑光凝是治疗DME的重要方法，传统的黄斑光凝治疗包括局部光凝和格栅光凝两种方式，分别用于治疗黄斑水肿局限性病灶和弥漫性病灶。

20世纪80年代以前DME无有效治疗方法，1985年早期DR研究发现，行黄斑光凝治疗能使临床有意义的DME(clinical significance macular edema，CSME)患者发生中度视力下降的风险降低50%[4]，在此后的近30 a里，黄斑光凝治疗一直被作为DME治疗的金标准。但随后研究发现，黄斑光凝仅能减少患者发生严重视力下降的风险，而无明显改善视力的作用，有10%～15%患者接受治疗后仍发生了视力丧失[4-5]。

除无明显提升视力这一缺点外，黄斑光凝治疗还会引起视网膜及脉络膜不可逆损伤、旁中心暗点形成、对比敏感度下降、黄斑中心凹误伤、脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)形成及视网膜神经纤维萎缩等并发症[4，6]。但一项长达2 a的随访研究发现，CSME行黄斑光凝治疗2 a后，患者的中央视野不受影响[7]。后续研究发现，改良ETDRS(mETDRS)激光和阈下二极管脉冲激光(subthreshold micropulse diode，SMD)光凝治疗与传统激光治疗效果相当，而且通过减少光凝能量，减轻了光凝治疗对视网膜的损伤，降低了光凝治疗相关并发症的发生率[8-9]。目前在mETDRS激光与SMD激光治疗DME的效果方面，大多研究认为两者无明显差异，但在减少视网膜损伤的收益方面，目前认为SMD对于保护患者视野和视网膜敏感性上更具有优势[10-12]。最新动物实验发现SMD能够将骨髓衍生细胞募集到视网膜神经感觉层和视网膜色素上皮细胞层，这说明SMD可能有促进视网膜修复的作用[13]。但SMD最佳的激光参数仍未明确，且其产生的激光光斑不可见，且操作难度大，这些均限制了SMD在临床上的使用。

2 玻璃体手术治疗

手术治疗是DME治疗的方法之一，主要有单纯玻璃体切割术与联合内界膜(internal limiting membrane，ILM)剥除术。玻璃体切割手术常见并发症有医源性视网膜裂孔、白内障形成、眼压升高、视网膜前膜及玻璃体出血等[14]。由于手术具有一定的风险，一般不作首选治疗方法，但后部玻璃体增厚、黄斑前膜和玻璃体黄斑牵拉导致的黄斑水肿应考虑玻璃体切割术，对于难治性DME也可以在充分评估手术风险后选择玻璃体切割术治疗[14]。玻璃体切割术对消除DME黄斑水肿的益处目前大多研究基本一致，但在能否提升视力方面仍待进一步探究[14-15]。

现有研究发现单纯玻璃体切割术与联合ILM剥除术在提升视力方面无显著差异，联合ILM剥除术可以更快地消除水肿，但联合手术发生视网膜内层损伤的风险更高[14]，最新研究发现联合ILM剥除术后光感受器外节段长度与患者良好的视力预后有关[16]。

3 糖皮质激素

玻璃体内注射糖皮质激素是DME的治疗方法之一。现有的治疗DME的糖皮质激素有地塞米松、曲安奈德及醋酸氟轻松。剂型包括普通型与缓释型，其中缓释剂有2种，即非生物降解性置入剂(氟氢松)和生物降解性置入剂(地塞米松)。

从2000年开始，各国医师陆续开始玻璃体内注射激素治疗DME。虽然有一定的效果，但是白内障和青光眼的发生率很高[17-19]。随后DRCR.network在美国国家眼科研究所的支持下，对玻璃体内注射曲安奈德及黄斑光凝治疗DME的效果及并发症进行了比较研究，结果显示，经过2 a的随访，黄斑光凝优于玻璃体内注射曲安奈德治疗DME，曲安奈德治疗DME有效，特别是在早期，4个月时，4 mg曲安奈德组视力改善的比例明显高于1 mg组及光凝组，从第16个月到2 a，光凝组视力改善的比例高于曲安奈德组[20]。

玻璃体内激素缓释装置是激素治疗DME新的研究成果，这种治疗方法能保证在治疗后至少4个月内对DME有效，注射间隔延长达6个月，大大减少了患者注射频次，降低了眼内炎的发生，提高了患者的依从性[21-23]。

激素治疗DME较抗VEGF治疗效果差，目前有研究表明对于抗VEGF反应差或难治性DME患者，用玻璃体内糖皮质激素植入剂治疗有效，可用于这些DME患者的治疗[23-26]。2014年7月，美国食品和药物管理局批准0.70 mg Ozurdex(地塞米松植入剂)用于人工晶状体眼或拟行白内障手术的成年DME患者。氟轻松190 μg玻璃体内植入剂也已被许多国家批准用于对一线治疗没有反应的患者[26]。

4 抗VEGF治疗

VEGF抑制剂是近些年研发的用于DME治疗的药物，玻璃体内注射抗VEGF药物现在已经替代黄斑光凝治疗，成为DME新的标准疗法。目前常用的抗VEGF药物主要有雷珠单抗(Ranibizumab)、贝伐单抗(Bevacizumab)、阿柏西普(aflibercept)和康柏西普(Conbercept)。

2010年，一项12个月的二期随机对照试验发现，玻璃体内注射雷珠单抗(intravitreal injection of ranibizumab，IVR)能有效提高患者的最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)，降低患者发生视力丧失的风险，且患者耐受性好[27]。随后两项大型的24个月的三期随机对照试验RISE和RIDE研究结果显示，IVR可迅速提高DME患者的BCVA，减轻黄斑水肿，并降低进一步视力丧失的风险，且无严重的并发症[28]。2012年雷珠单抗经美国食品和药品管理局批准，成为第一个用于DME治疗的抗VEGF药物。RISE和RIDE研究在36个月的随访中发现，IVR治疗的DME患者视功能显著优于假注射组，而且在36个月时仍保持前期获得的视力改善，且未发现严重的并发症[29-30]。一项随访长达 5 a 的研究发现，抗VEGF联合延迟光凝(抗VEGF治疗24周后联合黄斑光凝)优于抗VEGF联合即时光凝(抗VEGF治疗3～10 d内联合光凝)[31]。另外两项三期随机对照试验VISTA和VIVID研究随访至148周发现，与激光治疗相比，玻璃体内注射阿柏西普(intravitreal injection of aflibercept，IVA)与IVR具有相同的优势，并且发现从第52周开始延长IVA注射间隔时间，在第148周IVA的治疗效果不受影响[32-34]。这些临床试验进一步奠定了抗VEGF成为治疗DME的新的一线疗法的地位。

抗VEGF的标准治疗方案尚未明确，目前推荐的治疗方案为3+PRN：即初次接受抗VEGF治疗的DME患者，前3个月每月接受1次注射，随后根据黄斑水肿情况及视力稳定情况接受重复注射治疗，再治疗标准为发现DME导致视力下降，即可重新开始注射至视力稳定，采用3+PRN治疗方法，患者在第1年获得视力稳定后注射频次逐年减少，在第2年仅需要平均3.8次的注射即可达到治疗效果，至第14.1个月，约1/4(24.2%)的DME患者不再需要注射抗VEGF治疗。这种治疗方案在不明显影响患者治疗效果的前提下，可显著减少患者总注射次数，减轻患者负担。最新研究认为后期根据视力结果较根据光学相干断层扫描结果的按需治疗减少了患者注射次数[35-37]。

对雷珠单抗、贝伐单抗和阿柏西普的对比研究表明，对于视力20/50及以下的DME患者，阿柏西普提高视力的效果优于雷珠单抗及贝伐单抗[38]。阿柏西普对于持续性黄斑水肿的DME患者、贝伐单抗或雷珠单抗治疗无效的DME患者，仍具有一定疗效，且有研究发现其他抗VEGF治疗后使用阿柏西普，DME患者的视力可以得到进一步的提高[30，39-40]。2017年欧洲的专家共识指出，经过5个月的治疗，阿柏西普提高DME的BCVA达峰值，治疗效果在以后的治疗中保持稳定，且有更低的不良事件发生率，可以作为DME治疗的金标准[41]。目前研究指出康柏西普对于不同基线BCVA水平的DME患者均有治疗效果，对于基线视力较差的患者，BCVA的提高更明显；而且康柏西普治疗时间间隔更长、需要注射次数更少[42-43]。但是目前尚无其他抗VEGF药物与康柏西普进行平行对照试验。贝伐单抗可能较阿普西柏和雷珠单抗治疗DME的效果差，但贝伐单抗比阿柏西普和雷珠单抗更具成本效益[44-46]。目前尚无证据证明抗VEGF药物治疗与DME患者心血管事件发生相关，且雷珠单抗、贝伐单抗和阿柏西普这3种抗VEGF药物的总体安全性无差异[47-48]。最新研发的抗VEGF制剂ziv-阿柏西普对普通和难治的DME患者均有明显的治疗效果，并可减轻患者经济负担，这是目前抗VEGF治疗的一个小的突破，但ziv-阿柏西普的安全性和有效性尚待进一步研究[49-51]。

除玻璃体内注药操作本身可能导致的并发症(眼内炎和玻璃体出血)外，尚未证实有与抗VEGF治疗明显相关的其他并发症[52]。且现有研究发现，抗VEGF治疗DME不仅可以帮助患者减轻水肿，明显提升视力，降低患者视力恶化的风险，而且还具有降低DR进展的风险、改善DR的严重程度、促进视网膜硬性渗出物的吸收以及减少视网膜毛细血管的闭塞等益处[53-55]。

抗VEGF是安全有效的治疗DME的一线治疗方法。最新研究指出，对于一种抗VEGF药物治疗无效的DME患者，可换用另一种抗VEGF药物治疗，但其换用的可行性、有效性仍需进一步证实[56]。然而在临床实践中，由于抗VEGF药物价格昂贵，需要经常复查、反复注射等导致了患者的依从性差，使得抗VEGF药物治疗DME无法完全发挥其优势。对于如何降低治疗成本和减少注射次数，在临床实践中充分发挥抗VEGF药物的治疗优势是抗VEGF治疗急需解决的问题。目前研究人员正在研制长效的抗VEGF制剂来弥补目前抗VEGF 治疗这方面的不足。

5 展望

DME除以上主要治疗方法外，还有将以上2种或3种治疗方法联合用于DME的治疗，目前尚未有研究指出联合治疗有明显的优于单一治疗的优势。但激光与激素或者抗VEGF联合治疗有增加DME患者治疗效果稳定性、减少注药次数的优势，但联合治疗的长期效果是否具有优势仍待研究[57-58]。

也有研究指出中药和一些口服药物(降脂药、降压药、抗氧化剂等)对治疗DME有一定疗效，但大多疗效极微，且缺乏大型的临床随机对照试验证据，临床上常作为上述治疗的辅助治疗。抗胎盘素生长因子被证明对于DME有效，且可以保护视网膜，可能成为抗DME新的治疗方法[42]。总之，DME作为一种常见的引起视力下降疾病，其具有难治与反复发作的特点。目前以抗VEGF为标准疗法，酌情辅助其他治疗的方法对大多数DME患者有效，但经过综合治疗仍有部分患者无明显效果，且抗VEGF药物价格高，需重复注射，限制了抗VEGF药物在临床上的普及。DME的治疗仍需进一步探索。