精神分裂症阴性症状的药物治疗进展

程 平，邱堂威

(1.重庆市第二社会福利院颐康精神病医院精神科，重庆 401322； 2重庆市精神病院精神科，重庆 400038)

精神分裂症是一个重要的健康问题，用于治疗精神分裂症的抗精神病药用于双相情感障碍。在中国约有900万精神分裂症患者，其中99%生活在社区[1]。目前对精神分裂症的理解是由多巴胺能假说构成的，中脑边缘系统中多巴胺神经传递的改变，负责阳性症状和中皮质通路，引起阴性症状，补充谷氨酸能假设，该理论考虑N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体能神经传递的前额神经连接的变化，增加的突触前多巴胺合成与精神分裂症的发病有关[2]。缺乏活动反映在减少主动性和社会性方面，如退缩、快感缺乏、情感扁平化和言语贫困。大约60%的门诊患者存在一种或多种阴性症状[3]，而30%的精神分裂症患者可能存在持续性阴性症状[4]。现主要就精神分裂症阴性症状的药物治疗进展予以综述，以期为临床治疗提供指导。

1 阴性症状的干预现状

专家将精神分裂症中的阴性症状描述为该疾病的核心。已经有多种努力来进一步概念化这些症状，并且细分概念，区分精神分裂症的阳性、阴性和混合亚型症状[5-8]。精神分裂症的定义包括5种预定义的阴性症状中的至少2种，这些症状不是抑郁症、焦虑症、药物作用或环境剥夺的原因，并且是持续至少12个月的症状[9]。此外，在2007年，有学者提出了持久性阴性症状的更广泛概念，至少需要中度阴性症状、确定的阳性症状阈值、没有或低抑郁症和锥体外系症状(均在经过验证的量表上定义)，且具有临床稳定性[10]。目前，针对阴性症状的干预包括心理干预、物理治疗(针灸、微电击治疗)等，但还是以药物治疗为主。心理治疗主要分为以技能为中心的干预措施、个人心理干预措施以及家庭干预[11]。研究最集中的技能干预是社交技能培训(social skill training，SST)，SST通过培训确定参与者的社会功能(口头和非口头交流)以及对社交线索的感知和反应，以提高患者在阴性症状情况下的表现力[12]。研究发现，SST与治疗后阴性症状的改变有关，并在6个月的随访中得以维持[13]。另一项以技能为重点的干预措施是认知治疗，它可以使患者获得基本的认知过程[14]。特别是认知修复与解决社交技能或解决问题的组件相结合已经产生了更有希望的效果，例如，认知增强训练或综合心理治疗[15]。家庭干预的特点和方法不同，一般来说，家庭治疗的方法是常规药物治疗和门诊临床治疗相结合的方式[16]。最常用的元素是心理教育、沟通培训、行为问题解决和危机管理，大多数关于家庭干预的研究单独或与其干预措施相结合证明了这一点。药物治疗是目前干预阴性症状的主要方式，主要包括一些精神类药物(NMDA受体激动剂、抗生素米诺环素、抗抑郁药以及抗惊厥药物等)。

2 抗精神病药物

抗精神病药物是精神分裂症的主要治疗方法，已被证明对阴性症状有效，可以改善所谓的“继发性”或“原发性”阴性症状[17]。目前集中的药物主要是奥氮平、氨磺必利等。只有少数研究将评估抗精神病药对阴性症状的影响作为主要结果指标[18]。第二代抗精神病药有氨磺必利、氯氮平、奥氮平和利培酮。一项荟萃分析显示，第二代抗精神病药与氟哌啶醇相比安慰剂更能减轻阴性症状[19]。同样，另一项荟萃分析显示，一些第二代抗精神病药较第一代抗精神病药更有效[20]，但这些效果可能部分归因于可以模仿阴性症状的氟哌啶醇的锥体束外不良反应。一项研究对抗精神病药物作为纳入标准的阴性症状患者的影响进行了系统评价，目的是确定哪种抗精神病药比安慰剂更有效，以及单一抗精神病药之间是否存在差异；此外，研究还评估了主要的阴性症状研究中是否可能更多地被次要阴性症状所混淆；该研究纳入了21项随机对照试验，共3 451例参与者，结果显示，主要阴性症状的患者氨磺必利组优于安慰剂组[21]。在一项小型试验中，奥氮平优于氟哌啶醇，且哌嗪的效果优于利培酮[22]。在有明显阴性症状的患者中，奥氮平和喹硫平在单次试验中优于利培酮[23]。目前关于消极症状的定义和界限的若干问题仍然需要进一步阐明，但是已经建立了与认知功能障碍的关系[24]，但效果大小从小到中等。另外，已经出现了多巴胺能奖励系统异常的关系成立[25]。总体而言，阴性症状的研究可能更多地被次要阴性症状的改善所混淆。

虽然氯氮平被认为是最有效的抗精神病药物之一，但研究未能明确支持氯氮平对原发性阴性症状的影响。大多数研究的抗精神病药物(氨磺必利、卤素奥匹醇、奥氮平、喹硫平、培酮和齐拉西酮)在安慰剂治疗急性精神分裂症患者的阴性症状方面都有优势[26]。氨磺必利和齐拉西酮可能表现出最大的效果，因为在治疗的早期阶段氨磺必利和齐拉西酮具有较好的治疗效果，并且随着精神病症状的改善，抗精神病药物在治疗原发性阴性症状中并不具有显著疗效[27]。基于来自523例精神分裂症患者的数据，路径分析显示，阴性的平均变化更大，与氟哌啶醇相比，利培酮的症状不可能通过与对阳性和细胞外症状的影响的相关性充分解释[28]。抗精神病药物也被认为有助于冷漠、平坦情绪和其他消极症状的发展[29]。单剂量利培酮或氟哌啶醇的研究健康志愿者证实了这种可能性：抗精神病药物会增加阴性症状，特别是冷漠现象[30-31]。

3 NMDA受体激动剂

3.1谷氨酸能活性 有数据表明，在中枢神经系统失调研究中，谷氨酸的活性有助于改善精神分裂症患者[32]。NMDA受体的功能减退可能继发于γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)系统对谷氨酸能锥体神经元过度刺激的抑制作用减弱，可能导致神经毒性作用。推测机制为：产生了对NMDA受体激动剂等研究药物的兴趣，可以补偿NMDA受体的功能减退。另一方面，新出现的证据表明，GABA在未给药的精神分裂症中可以增加而不是减少患者和超高风险的受试者[33]。这可能表明应该探索疾病阶段的特定药物治疗。或者，代谢型谷氨酸2/3受体前体被认为能够使皮质锥体神经元的假定升高活性正常化，并且可能提供非多巴胺D2[34]。受体拮抗剂依赖机制治疗精神分裂症。该关于阴性症状的几项试验确实如此，然而除了安慰剂之外没有找到改善。有趣的是，一项重要的研究表明，亚组药物可以有效减少精神分裂症症状的发生，在这项研究中，数据分析了精神分裂症患者安慰剂对照代谢型谷氨酸2/3受体激动剂的试验；在没有5-羟色胺受体拮抗作用的情况下，只有患有早期疾病或先使用主要具有D2受体拮抗活性的中枢神经系统失调药物治疗的患者才能表现出来症状缓解，该效果特异于40 mg每日2次，80 mg未观察到，值得注意的是，这项研究仅报告了总体阳性和阴性症状评分，并没有单独评估阴性症状[35]。

3.2受体的调节方式 甘氨酸、D-丝氨酸、D-环丝氨酸、肌氨酸和NMDA受体的活性以几种方式调节，包括通过甘氨酸受体。内源性甘氨酸、肌氨酸(D-甲基甘氨酸)、N-乙酰半胱氨酸、D-丝氨酸和β-环丝氨酸已被研究作为抗精神病药的附加药物。在18个随机安慰剂对照荟萃分析谷氨酸能药物的研究中，研究人员发现了谷氨酸能对于阴性症状，在子量表上平均减少4个点[36]。在较小的荟萃分析中，甘氨酸加入氯氮平没有发现对阴性症状的影响[37]。

另一项荟萃分析作者得出结论，D-丝氨酸、乙酰半胱氨酸和肌氨酸作为非氯氮平抗精神病药物的辅助药物可能有助于治疗阴性和慢性精神分裂症的总体症状。但应该指出，到目前为止，最大的甘氨酸和D-环丝氨酸试验是阴性的，即没有谷氨酸能药物的显著影响[38]。D-环丝氨酸的情况甚至可能通过与内源性甘氨酸竞争而增加阴性症状。据报道，甘氨酸可改善阳性和作为非氯氮平抗精神病药的佐剂的总体症状，加入氯氮平后，似乎会恶化[39]。有人提出，通过NMDA受体可能存在最佳的活性水平[40]。最近的治疗策略包括尝试通过选择性甘氨酸再摄取抑制剂增加脑中的甘氨酸水平。

4 老药新用的治疗药物

4.2抗抑郁药 精神分裂症患者经常使用抗抑郁药，尤其是改善抑郁症状，或者用来改善消极症状。患者大量服用抗抑郁药可能会产生耐药性。抗抑郁药种类繁多，发展也很快，从最早的三环类、四环类抗抑郁药到后来的单胺氧化酶抑制剂[43-45]。

4.3催产素 精神分裂症是一种十分复杂、临床表现异质性、病因病理机制未明的严重精神障碍。不同的患者可表现为阳性症状、阴性症状、认知障碍、情感障碍等不同症状。其中，精神分裂症患者的认知损害越来越受到重视。认知损害包括记忆力、注意力、执行功能、处理速度和语言等方面认知领域的异常，导致患者认知功能残疾，给患者及其家庭和社会都带来了很大的经济负担。近年来，研究者们对催产素在精神疾病病理生理作用方面的研究已经取得了重大进展，特别是在精神分裂症中，但催产素是否可以有效地缓解或治疗精神分裂症仍然存在着许多不确定性。关于催产素的药物研究结果表明，催产素可以改善精神分裂症症状的发生[46]。精神分裂症患者的七项试验(2016年前报告)中有六项试验发现阴性症状的改善是在使用催产素之后，但可能的长期影响仍不清楚[47]。

4.4其他药物 拉莫三嗪、托吡酯、丙戊酸和卡马西平被注册为抗惊厥药，也可用作情绪稳定剂，其活性部分与调节对谷氨酸系统的影响有关[48]。拉莫三嗪可导致健康志愿者中氯胺酮诱导的阴性症状减少。一项荟萃分析的研究表明，添加氯氮平确实改善了阴性症状[49]。最近的荟萃分析未发现对阴性症状有显著影响的证据。此外，有研究表明其他抗精神病药物(如托吡酯、丙戊酸盐和卡马西平)对阴性症状没有影响[50]。

5 小 结

精神分裂症是一种复杂的多基因遗传疾病，许多基因相互作用，加上危险的环境因素，共同导致了精神分裂症的发生。临床上对于精神分裂症的诊断仍是依靠医师的临床经验和对患者多种症状的主观评估，缺乏有效的客观标准。因此，迫切需要找到一种具有高度敏感性和特异性的生物标志物，来帮助临床医师对精神分裂症做出早期诊断和早期干预。精神分裂的阴性症状目前在临床上已经引起了相关重视，在治疗方面药物治疗愈加完善与进步，特别是抗生素、抗抑郁药物、抗惊厥药物、催产素等药物的应用对于临床而言帮助巨大，值得进一步的推广。