长期使用质子泵抑制剂的安全风险研究进展

李文喆，袁 菲，刘桂萍※，张国领※

(1.首都医科大学附属北京中医医院药学部，北京 100009； 2.解放军第三O九医院门诊部，北京 100082)

H+/K+-ATP酶是重要的胃壁细胞质子泵。组胺、胃泌素或乙酰胆碱分别作用于胃壁细胞受体，经第二信使传导活化H+/K+-ATP酶，使胃壁细胞完成H+/K+交换，从而介导胃酸分泌。质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)是H+/K+-ATP酶抑制剂，能直接抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶，从而抑制胃酸分泌。PPIs被广泛用于胃酸分泌异常及胃酸相关性疾病的治疗。目前，临床上常用的PPIs有奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等，此外，泰妥拉唑、替那拉唑、莱米诺拉唑、艾沙拉唑、二硫拉唑等PPIs正在研发和推广中。

近年来，PPIs长期使用者逐年增多，60岁以上患者占80%以上[1]。随着PPIs的广泛长期应用，其潜在的安全风险也逐渐受到重视[2-4]。现就近年长期使用PPIs的安全风险研究进展予以综述，以期为临床合理用药提供有益参考。

1 骨质疏松与骨折

长期使用PPIs与骨折存在相关性。蒋绚等[5]对79例长期应用(>1年)PPIs患者与47例健康人群的对照研究发现，长期使用PPIs者发生髋关节及腰椎骨质疏松的比例较高，并伴有高胃泌素血症，胃息肉的患病风险亦增加。Zhou等[6]对PPIs和骨折风险相关性的研究显示，使用PPIs可导致髋骨骨折、脊椎骨折和其他部位骨折的风险中度升高；短期使用(<1年)PPIs和长期使用(≥1年)PPIs均可增加髋部骨折风险。Targownik等[7]的研究发现，长期应用PPIs可使骨质疏松和骨折的发生风险升高，以老年患者为著，长期大剂量PPIs治疗患者的髋骨骨折风险更高，且这种相关性随治疗时间的延长而增加。

PPIs发生骨质疏松、骨折的机制可能有：①肠道内pH值升高，碳酸钙释放钙离子减少，钙离子吸收降低；②PPIs可能抑制破骨细胞介导的骨质吸收，加速骨矿物质的流失，导致骨密度降低，但此机制仍存在争议[8-9]。因此，临床医师和药师应重视PPIs长期使用对升高患者骨质疏松与骨折发生风险的影响，特别是对长期使用PPIs老年患者临床用药安全性的合理评估。

2 感 染

2.1肠道感染 PPIs的应用与肠道感染的发生存在相关性。朱苗苗等[10]的回顾性Meta分析显示，使用PPIs患者艰难梭菌感染率明显高于未使用PPIs患者，差异有统计学意义。Watson等[11]的多中心回顾性队列研究也证实，长期使用PPIs能显著增加艰难梭菌感染的机会。PPIs的抑酸作用可使胃内pH值升高，而胃酸是机体防止消化道出现菌群异常定植的重要屏障，可见，使用PPIs可能改变肠道微生物菌群，增加肠道受细菌感染的风险，故老年或慢性病患者应尽量避免长期使用PPIs。

2.2肺炎 长期使用PPIs可增加肺炎的患病风险。Othman等[12]的研究显示，初始使用PPIs并不增加患者肺炎的发生风险，但PPIs长期使用可增加患者的肺炎发生风险，其发生机制可能由胃酸分泌减少、胃部细菌过度繁殖导致细菌进入上呼吸道的风险增加；PPIs通过细胞毒性作用或诱导机体产生抗体导致中性粒细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞损伤，进而诱发或加重感染。然而，Vaezi等[13]的研究发现，PPIs使用时间的长短与肺炎的发生风险呈负相关，即PPIs治疗时间越长，发生肺炎的风险越低，长期使用PPIs并不会增加患者发生肺炎的风险，但PPIs初始使用者发生肺炎的风险却增加。目前，有关PPIs使用与肺炎发生风险的研究结论尚不一致，但应重视长期使用PPIs导致肺炎发生风险的升高。

3 低镁血症

长期使用PPIs可导致低镁血症。甘国保和雷招宝[14]对36例由PPIs引起低镁血症患者的研究显示，不同日常使用剂量的PPIs均可增加患者低镁血症的发生风险。William和Danziger[15]的研究认为，PPIs引起低镁血症的机制目前仍不清楚，可能是通过肠道细胞瞬时受体电位M6和M7通道的作用影响控制细胞旁转运的紧密连接，从而抑制了小肠的镁吸收。

临床上，低镁血症可表现为疲劳、手足抽搐、谵妄、惊厥、头晕、室性心律失常等。低镁血症初期症状往往不明显，易被忽视，常伴随低钾血症和低钙血症，故应重视低镁血症发生的潜在风险，在病情允许情况下，对同时服用利尿剂、患有慢性肾病以及其他可能引起小肠镁吸收不良疾病(泻药依赖、慢性腹泻、吸收不良等)的患者尽量采用小剂量、短疗程的治疗方案，必要时定期监测血清镁、钾、钙的水平。

4 维生素B12缺乏

长期使用PPIs患者可能出现维生素B12缺乏症，还可对神经系统产生不良影响。Lam等[16]的研究显示，与未服用PPIs患者相比，长期服用PPIs患者发生维生素B12缺乏症的发生风险高4倍。Feedberg等[17]对约21万人持续15年的随访调查研究发现，PPIs使用2年以上患者维生素B12缺乏症的发生风险增加65%。由此可见，长期服用PPIs患者是发生维生素B12缺乏症的高风险人群。食物中维生素B12需要经过胃酸及胃蛋白酶水解才能与食物蛋白分离，游离维生素B12与R蛋白及内因子结合后在回肠末端被吸收。PPIs可升高胃内pH值、降低胃内酸度，通过影响胃蛋白酶和R蛋白的活性减少机体对食物维生素B12的吸收。维生素B12缺乏可导致痴呆、神经损伤、贫血等多种严重并发症。因此，应监测长期使用PPIs患者的维生素B12水平，必要时补充维生素B12。

5 急性间质性肾炎

长期使用PPIs可增加急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis，AIN)的发生风险。Lazarus等[18]的研究表明，PPIs与急性肾损伤发生风险升高有关，并可增加慢性肾脏病和终末期肾病的发生风险。Moledina和Perazella[19]的研究显示，PPIs所致AIN可能与特异性细胞免疫介导的免疫反应有关，包括细胞免疫和体液免疫，与用药剂量以及患者的年龄、性别无关。Xie等[20]对分别行PPIs治疗和H2受体拮抗剂抑酸治疗患者随访5年的研究发现，PPIs治疗患者急性肾损伤的发生风险较H2受体拮抗剂治疗患者高，表明PPIs使用时间与慢性肾脏不良预后的发生风险呈正相关，使用时间越长，肾损伤的风险越大。Xie等[21]的研究显示，与服用H2受体拮抗剂患者相比，服用PPIs患者肾功能下降的风险高22%，出现新的慢性肾脏疾病的风险高28%，出现终末期肾病-肾衰竭的风险高96%。Blank等[22]纳入572 661例使用PPIs患者的病例对照研究显示，确诊AIN患者36例，拟诊AIN患者26例，提示服用PPIs会增加AIN发生的风险。根据服用PPIs患者的临床表现和诊断治疗发现，PPIs肾脏损害患者的症状主要表现为腰部不适、血清肌酐和尿素氮升高、血尿、蛋白尿等，严重者可发生AIN，最终导致急性肾衰竭，故对出现PPIs相关症状的患者应立即停药，并给予对症治疗。

6 心脑血管事件

PPIs与心脑血管事件的发生存在关联。Xie等[23]对275 933例服用PPIs患者的研究发现，服用PPIs 1年以上患者的死亡率升高25%；服用PPIs 2年以上患者的死亡率升高50%，表明长期服用(>1年)PPIs可增加服药者的死亡风险，但无法证实两者的直接因果关系，故长期服用PPIs与服药者死亡风险升高的关系尚有待进一步证实。Shah等[24]通过近300万例患者1 600余万份病例资料对PPIs使用与心血管事件风险关系的统计分析显示，与未服用PPIs群体相比，服用PPIs患者心脏病发作风险升高16%，心脏病死亡风险增加1倍，而H2受体拮抗剂与的心血管事件的发生风险升高无相关性。Wang等[25]对使用PPIs患者120 d随访期间缺血性脑卒中住院风险的研究显示，使用PPIs增加了第一次缺血性脑卒中的发生风险，且该风险与抗血小板药物不相关。

PPIs可降低血管壁一氧化氮总量，而一氧化氮对血管具有保护作用，降低一氧化氮总量会减弱其血管保护作用，增加心脑血管疾病的发生风险。目前，有关PPIs对心脑血管损害的证据均为观察性研究，而PPIs是心脑血管事件的直接原因还是心脑血管事件风险增加的标志物仍有待更多循证医学研究的证实。

7 胃黏膜病变

长期使用PPIs与胃黏膜病变具有相关性。Cheung等[26]的研究认为，长期使用PPIs与胃黏膜病变(如萎缩性胃炎、胃息肉、胃内分泌肿瘤、胃腺癌)有一定相关性，萎缩性胃炎、肠上皮化生与胃癌密切相关，长期使用PPIs可能诱导萎缩性胃炎/肠上皮化生的进展。Tran-Duy等[27]的研究认为，长期使用PPIs可增加胃底腺息肉的发生，与胃黏膜对低胃酸引发高胃泌素血症的囊性反应有关，但此形态改变并无癌变的可能。

章国良和孙元水[28]的研究显示，PPIs可抑制胃酸的分泌，引起血清胃泌素水平反应性升高，长期使用PPIs患者的高胃泌素血症可能与肠嗜铬细胞增生有关，但尚无引发肿瘤的相关证据。长期抑酸治疗可导致具有促进泌酸腺体增殖的胃泌素分泌细胞代偿性增殖，引起高胃泌素血症。胃泌素对正常黏膜组织和肿瘤组织均具有促生长、促分裂及营养作用，可能与胃黏膜增生、消化道息肉、肿瘤等黏膜病变的发生相关。此外，胃泌素还可通过下调脑肠肽水平引起萎缩性胃炎。因此，高胃泌素血症可能是PPIs长期用药导致多种胃黏膜病变的共同机制。

8 肝性脑病

长期使用PPIs与肝性脑病和自发性腹膜炎的发生明显相关。Tsai等[29]对肝性脑病患者的队列研究发现，PPIs与肝硬化患者肝性脑病发生风险升高相关，且肝性脑病的发生风险可随PPIs使用量的增加而升高。Dam等[30]对服用PPIs肝硬化腹水患者的队列研究显示，服用PPIs是肝硬化腹水患者发生肝性脑病和自发性腹膜炎的危险因素，与金晓静等[31]的研究结论相似。但Terg等[32]的大型多中心前瞻性研究发现，服用PPIs与肝性脑病和自发性腹膜炎的发生无关。

目前，有关PPIs与肝性脑病和自发性腹膜炎发生关系的研究结果存在争议，但仍应重视肝性脑病和自发性腹膜炎患者使用PPIs的严格规范及适应证；此外，还需通过前瞻性临床研究进一步明确PPIs对肝硬化患者发生肝性脑病和自发性腹膜炎风险的影响。肝性脑病是肝硬化的严重并发症，长期使用PPIs可能降低胃肠道pH值，削弱胃酸的屏障作用，从而导致肠道微生态失调和维生素B12缺乏。

9 痴 呆

PPIs的使用可能与痴呆相关。Gomm等[33]对73 679例75岁以上基线时未患痴呆患者的研究发现，其中2 950例连续服用PPIs超过18个月，以18个月作为一个随访周期，与未服用PPIs对照组相比，服用PPIs患者的痴呆发生风险显著增高。Haenisch等[34]的研究发现，长期使用PPIs与痴呆有相关性。但Gray等[35]对3 484例65岁以上未患痴呆患者平均随访7.5年的研究显示，长期使用PPIs与痴呆无直接相关关系。长期使用PPIs导致痴呆的具体机制尚不明确，林素娜和厉有名[36]认为，可能与PPIs能够改变β-淀粉样斑块形成过程有关。现有研究结论仅可提供PPIs与痴呆发生的统计学关联，并不能证明PPIs可直接导致痴呆，为了评估老年群体PPIs与痴呆的因果关系，尚需随机前瞻性的临床研究证据。基于以上研究，临床医师应当遵循相关诊治共识和指南，避免老年人群长期、过多、不当使用PPIs。

10 结 语

胃酸相关性疾病患者往往需要服用PPIs进行治疗，但长期使用PPIs存在多种安全风险。现有PPIs长期用药的安全性研究大多为回顾队列研究或病例对照研究，PPIs发生安全风险的机制尚未完全明确，需要更多前瞻性随机对照研究的证实。严格掌握PPIs使用的临床适应证，正确合理的剂量及疗程应用有助于降低PPIs使用的安全风险，建议PPIs治疗每年不超过3个疗程，2周为1个疗程[37]。对于确需长期服用PPIs患者，应重视其可能引起的安全风险，特别对营养不良、合并慢性疾病、高龄、骨质疏松等高危人群，应谨慎评估PPIs的用药风险和获益，并进行必要的用药监测。