帕金森病姿势异常诊疗进展

姚梦莎 谭玉燕 刘军

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一种以运动迟缓、震颤、肌强直、姿势步态异常等运动症状为主要表现的神经退行性疾病。姿势异常是病程较长PD患者较常出现的症状之一，容易增加跌倒风险，并继发肌肉疼痛、吞咽困难、呼吸困难和视野缺损等，严重影响患者生活质量。常见的姿势异常包括躯干前屈(camptocormia，CC)和躯干偏斜(Pisa syndrome，PS)，因目前尚缺乏国际公认的诊断标准，各研究所报道姿势异常在PD患者中的发生率存在差异，CC约为4.1%～17.7%[1]，PS约为1.9%～12.2%[2-3]。目前针对上述姿势异常的治疗仍以多巴胺替代药物治疗为主，脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)对部分患者疗效显著，肉毒毒素注射及康复治疗多作为辅助方法，但这些治疗方法疗效欠佳。现就PD患者常见的姿势异常CC和PS的研究进展进行回顾和总结。

1 病理机制

PD姿势异常的发生机制尚未完全阐明，目前认为由中枢神经系统因素和外周系统因素均参与其中。

1.1中枢神经系统因素主要有以下假说：(1)相关递质不平衡及基底节损害学说：黑质纹状体系统受累不平衡可导致对侧肌张力增高，身体偏向对侧；另外，协同肌和拮抗肌失调导致难以控制的姿势偏斜。抗PD药物引起姿势异常的报道支持多巴胺相关神经递质失衡学说[4]。伴CC的PD患者全脑体积、脑桥矢状面面积与CC严重程度呈明显负相关的研究结果则提示基底节受损[5]。另有研究认为，来自基底节区、基底节区-皮层通路的不对称中枢性病变可引起双侧腹外斜肌的不对称活跃，导致PS[6]。(2)本体感觉异常学说：本体感觉异常可影响垂直感、水平感的传入，导致感觉运动整合出错，最终影响姿势。(3)前庭功能失衡学说：当前庭功能失去对躯体平衡的动态维持能力时，姿势异常可能成为一种代偿机制[4]。

1.2外周系统因素主要归咎于肌肉功能障碍：(1) 有研究对PS患者进行脊旁肌肌电图与MRI结合分析表明，偏斜对侧的肌肉活跃是PS诱发的代偿机制，对侧肌肉萎缩是代偿过度拉伸所致，而同侧肌肉萎缩则为肌肉废用所致[7]。(2)另研究发现肌肉群肿胀、脂肪变性的出现和程度与CC病程明显相关，急性期以水肿、肿胀表现为主且CC病程多为1.5年以内，慢性期以脂肪变性为主而CC病程多为1.5～3.0年[8]。(3)还有研究发现CC患者躯干屈肌较健康人过度收缩，患者存在腰背部的肌肉疼痛，长期慢性疼痛所导致的代偿性姿势异常也是可能原因[9-10]。

综上所述，中枢神经系统因素可能作为始发因素开启姿势异常的进程，并与外周系统因素相互作用导致姿势异常发生。

2 诊断及鉴别诊断

在依据世界运动障碍学会新版PD诊断指南标准[11]明确原发性PD诊断之后，需对姿势异常进行进一步鉴别。CC系躯干不自主向前屈曲，目前国际上尚无明确定义，大部分研究以屈曲超过30或45度为准。PS系躯干不自主向偏侧倾斜，在尚无国际标准的情况下大部分研究者采用偏斜角度超过10度为界。两者均在平卧位或被动作用下可完全改善至正常，在坐立位或行走时出现无法持久自主矫正的躯干屈曲或偏斜。部分患者可两者同时存在，甚至合并其他类型的躯干姿势异常[9]。

注：PD：帕金森病；CC：躯干前屈；PS：躯干倾斜 图1 需与PD伴CC/PS姿势异常鉴别的主要疾病及流程图

由于引起姿势异常的神经肌肉疾病非常多，正确进行鉴别诊断对于后续治疗有重要指导作用。当怀疑原发性PD患者可能合并其他能够引起姿势异常的因素时，需要进行鉴别诊断。(1)全身性疾病：如电解质紊乱、代谢异常引起的姿势异常，在纠正内环境之后姿势异常即消失。(2)骨骼异常：骨骼异常引起的站立状态下的姿势异常并不会在平卧时完全改善，平卧时的脊柱平片可以提供证据。(3)药物因素：常见为治疗PD或精神类疾病的药物，药物因素引起的姿势异常在临床表现上较难鉴别，可通过结合药物使用时间、药物减量甚至撤药之后姿势异常自行缓解的特点来与之鉴别。(4)周围病变：如重症肌无力、肌肉损害、严重肌炎疼痛等引起的姿势异常，除疼痛病史有所提示外，肌电图对肌源性损害可提供客观的鉴别证据。(5)颅内病变：如颅内肿瘤、颅内感染、脑血管事件等引起者较易鉴别，当结合原发疾病特有体征和影像学表现明确诊断后，对原发性疾病的治疗往往是首要关注点，而姿势异常则成为次要关注点。(6)多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)：与PD容易混淆且同样易引起姿势异常的疾病主要是MSA。由于合并两种神经退行性疾病的情况极少，因此对原发疾病诊断很重要。两者发病均以老年人常见，亦多以运动障碍为主要症状，但PD首发静止性震颤的概率较MSA明显增多，首发自主神经功能异常或共济失调的概率较MSA明显少，对左旋多巴类药物的敏感性较MSA佳，病程发展较MSA慢，预后亦较MSA好。由于姿势异常在MSA中的发生率约16%～42%，较PD高，所以针对诊断尚未完全明确的患者出现姿势异常时，往往提示MSA的可能性更大，临床医生需提高警惕并全面综合考虑进行判断[12]。需与PD伴CC和(或)PS姿势异常患者鉴别的主要疾病及流程见图1[1，10]。

3 治疗

3.1抗PD药物随病情进展，PD患者往往需要增加PD药物的种类，但在改善运动症状的同时也可能引起或加重姿势异常。左旋多巴在改善PD运动症状时可能引起CC，尤其是左旋多巴使用剂量较大和/或使用时间较长者[13]。其中部分研究认为此情况下的姿势异常是由脑内多巴胺含量不稳定引起，有学者认为此时应该减药撤药，而有些学者则认为通过使用静脉、皮下、十二指肠输注左旋多巴、多巴胺受体激动剂可使药效得到缓慢释放，进而可能会改善姿势异常。另外，曾有报道显示雷沙吉兰[14-15]曾可引起医源性PS，罗匹尼罗[16]可引起医源性PS合并CC，启用该药至出现姿势异常的时间长短不一，撤药约3个月后症状可明显改善。虽然相关报道较少，但报道中的撤药者姿势异常症状改善明显。上述通过减药(撤药)以及改变用药方式均具有调节脑内多巴胺浓度的作用，这可能是PD患者改善姿势异常的原因。因此，仔细询问患者的用药史和姿势异常出现的时间后，可首先进行药物调整来观察姿势异常的改善情况。

3.2肉毒毒素/利多卡因注射结合康复训练躯干伸肌的代偿性强烈收缩或许可间接客观反映患者CC的严重程度，这对以此为治疗切入点的肉毒毒素或利多卡因注射治疗提供了疗效及转归的评估途径。持续利多卡因注射腹外斜肌结合康复训练的策略被证实能够减少大部分患者的CC角度且能维持至少90 d。但规范的肉毒毒素治疗方案和康复训练的指南及疗效评估方法需要更多临床试验支持[17-19]。

一项针对PS的研究认为，除了通过视觉提示、跑步机训练等方式来改善步态周期、步速外，亦可通过加强髋关节的训练来间接改善患者的整体步态[20]。另有研究发现肉毒毒素注射治疗和早期康复锻炼可阻止PS患者因体感反馈异常导致的PS恶化：肉毒毒素注射以弱化较强一侧的腹外斜肌为主，康复锻炼则以强化较弱一侧的腹外斜肌为首(推荐仰泳)[6]。亦有研究发现利多卡因注射与康复训练联合治疗PS可显示持续疗效，且利多卡因相比肉毒毒素更加经济和安全，也是值得进一步验证和推广的干预方法[21-22]。另外，虚拟现实技术的应用可使康复训练在保证相同疗效的同时提高患者坚持率，增加内容多样性，减少某些实地训练的不安全性[23]。

3.3DBS手术自第一例使用丘脑底核DBS(subthalamic nuclei-DBS，STN-DBS)改善CC的病例报道之后，使用DBS对CC进行治疗的研究明显增多[24]。但并非所有CC患者均能从DBS中获益，目前CC不是进行DBS手术的指征之一。在手术前评估患者的预期和获益程度对于是否采用手术治疗尤为重要。

以CC角度减少至少50%为标准，研究发现STN-DBS对姿势异常急性发生的患者疗效较佳，姿势异常超过40个月的患者几乎无效[25]。另有研究通过手术前后脊旁肌MRI结果对CC病程进行分期发现，不同分期患者的STN-DBS预后不同，认为本体感觉保留的CC患者治疗效果较好[26]。对于PS，已有回顾性研究证实STN-DBS对PS有明显疗效，虽然对影响或预测疗效的变量因素尚需要更多更大样本量的研究证明，但仍建议对PS患者在可逆早期进行手术干预[27-28]。

3.4脊髓刺激针对脊髓刺激的相关研究较少，部分研究认为经脊髓重复磁刺激可短暂改善CC的角度，提示其可能是值得尝试的一种非创伤性治疗方法[29]。另有报道发现脊髓电刺激可改善DBS术后出现并伴有腰部疼痛PS患者的脊旁肌肌力与姿势异常[30]，但尚需更大样本量的临床研究验证。

综上所述，临床医生应密切关注PD伴发的CC和PS，尽早发现和早期干预。明确诊断后，目前有关的治疗方法包括调整抗PD药物方案、肉毒毒素/利多卡因注射结合康复训练、DBS手术、脊髓刺激等。病程早期疗效较佳，其中，肌电图可协助提示肉毒毒素/利多卡因注射结合康复训练的治疗侧重点，腰椎肌肉MRI可通过提示病程分期以协助评估DBS手术预后。但目前有关PD伴发CC和(或)PS的确切治疗方法仍需要多中心、大样本临床研究验证。