妊娠期发病的肝豆状核变性一例

李静雅 汪琦 周卫东 曾庆玉

肝豆状核变性(HLD)又称威尔逊病(WD)，是一种常染色体隐性遗传病，致病基因定位于染色体13q14.3的ATP7B，该基因突变导致P型铜转运ATP酶功能减弱或丧失，导致血清铜蓝蛋白合成减少和胆道排铜障碍，铜离子在肝脏、脑、角膜、肾脏等部位沉积，引起进行性加重的锥体外系症状、精神症状、肝硬化、肾功能损害及角膜色素环(K-F环)[1]。妊娠期间发病患者罕见，容易延误诊断。现报道一例孕期发病伴ATP7B基因双突变的病例。

1病例报告患者女，29岁，已婚。2017年3月怀孕后逐渐出现情绪不佳，常无明显原因难受、落泪，常出现慌张步态，转身时欠灵活且有时后退，逐渐出现流涎、饮水有时呛咳。2017年6月发现胎停育并行流产术，后出现说话费力，饮水呛咳加重，家属发现其手持物不稳，穿衣、翻身困难，2017年7月出现口齿不清，易流涎，乏力、步态不稳症状进一步加重。曾就诊外院考虑抑郁，给予中药汤剂治疗(具体不详)。2017年8月曾服用舍曲林、苯海索、丁螺环酮片治疗，翻身困难有一定改善，但因出现口渴症状而停药，步态不稳症状持续加重。遂于2017年10月就诊煤炭总医院，门诊行眼科检查发现K-F环。血铜蓝蛋白0.028 g/L，血清铜26.8 μmol/L，晨尿尿铜457.5 μg/L，24 h尿铜285.7 μg/L，粪铜：36.32 μg/g(干重)。血铅水平正常。头MRI检查显示：双基底节异常信号(图1)，头MRV检查未见异常。以“HLD”收入神经内科。既往体健，可疑汞接触史(曾接受美容美体治疗)。否认其他毒物、特殊化学物品接触史。青霉素过敏史。否认烟酒及特殊药物嗜好。否认家族遗传病史。父母非近亲婚配。入院查体：内科查体未见明显异常。神经内科查体：意识清楚，表情较少，张口状态，构音不清，语速慢，音调低，双侧瞳孔等大等圆，光反应灵敏，眼球活动可，未见眼震，双侧额纹对称，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，四肢肌力5级，四肢肌张力略高，双下肢腱反射对称，右下肢巴宾斯基征可疑阳性，深、浅感觉粗检查正常，轮替、指鼻及跟膝胫试验稳准但欠灵活，闭目难立征阴性，凯尔尼格征、布鲁津斯基征阴性。实验室检查：血常规检查结果基本正常。尿常规检查发现红细胞。便常规、甲状腺功能、血清维生素B12、叶酸检查结果正常。AA诱导的血小板聚集试验、ADP诱导的血小板聚集试验正常。凝血四项及纤维蛋白原检查均正常。血生化检查：球蛋白19.93 g/L，总胆汁酸14.8 μmol/L，高密度脂蛋白22.9 mg/L，低密度脂蛋白13.6 mg/L，载脂蛋白A 11.96 g/L，载脂蛋白B 0.39 g/L，余正常。乙肝五项检查显示乙肝表面抗体阳性，余阴性。肿瘤全项(女)检查结果显示CA199、CYFRA211、AFP略升高，余大致正常。腹部MRI提示：早期肝硬化，多发再生结节改变。染色体单核苷酸多态性(SNP)检查结果：46，XX。ATP7B基因测序检测到两个杂合致病突变：2333G>T(Arg778Leu)，2975C>T(Pro992Leu)。其母亲基因检测为2333G>T单位点突变，单纯杂合子，其父亲基因检测为2975C>T单位点突变，单纯杂合子。父母均无症状，尿铜正常。最终诊断为HLD，给予二巯丙磺酸静脉滴注驱铜治疗，锌剂阻止肠道对外源性铜的吸收，低铜饮食以及对症治疗。症状好转，出院后建议继续驱铜治疗，随访半年情况稳定。

图1 患者头颅MRI T2像检查显示双侧基底节区异常高信号(箭头所示)

2讨论本例患者29岁，以情绪异常和锥体外系症状为首发表现，可见角膜K-F环，血铜蓝蛋白减低，尿铜增高，头MRI检查发现基底节改变，早期肝硬化改变，结合ATP7B基因复合突变，患者经个体化驱铜治疗后，吞咽、呛咳症状较前改善，确诊为HLD[2]。HLD根据不同临床表现大致分为肝型、脑型和其他类型。由于其临床症状多样，容易导致误诊和漏诊。本例患者被外院误诊为流产后抑郁诊治达半年后，行头MRI检查发现基底节病变，外院考虑待排除肿瘤或静脉窦血栓。就诊作者医院后经检查发现K-F环和铜代谢异常得以明确诊断。研究认为HLD女性患者可出现不孕或反复流产[3]，而本例患者妊娠后出现HLD相关症状，目前国内外罕见报道。一项长期随访研究提到HLD患者在应激状态(比如外伤、感染等)情况下可能会使铜在体内再分布促使患者从隐匿的临床前状态加重而出现明显的临床症状[4]。因此推测本例患者HLD的发病可能与妊娠状态导致铜在体内重新分布有关。目前人类基因突变数据库(HGMD)显示HLD有关ATP7B基因突变有894种，而我国主要有88种，R778L、P992L和T935M为我国病例突变的常见位点[5]。该患者ATP7B基因测序为R778L和P992L两个位点的突变，为复合基因突变型。有研究表明，在中国HLD有关ATP7B基因检测变异阳性率为100%。因此，对于临床怀疑为HLD的患者行基因检测有助于从分子水平上明确诊断[5]。