治疗PIK3CA基因突变晚期乳腺癌新药——阿培利西(alpelisib)

陈本川

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

携带不同基因结构的乳腺癌患者易产生磷脂酰肌醇-3-激酶催化σ亚基(phosphatidylinosiol-3 kinase catalytic alpha，PIK3CA)的基因突变，其中激素受体阳性(hormone-receptor positive，HR+)与人表皮生长因子受体-2阴性(human epidermal growth )、(factor receptor-2 negative，HER2-)乳腺癌患者发生PIK3CA基因突变率约40%。PIK3CA编码的蛋白为PI3K激酶亚基，含21个外显子，编码1068个氨基酸，该组氨基酸产生一组长124 kD的蛋白。PIK3CA编码I类磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylino-sitol 3-kinases，PI3K)的p110催化亚单位，即PI3Kp110a。PI3K参与乳腺癌信号通路为PI3K-AKT-mTOR途径，该通路与细胞存活相关，可激活抗细胞凋亡相关信号。PIK3CA的致病性突变将导致其编码出异常的p110α亚基，使PI3K酶处于持续激活状态，增强了细胞内信号的传导，导致细胞不受控地增殖，进而形成肿瘤。

乳腺癌对内分泌疗法的耐药性与整体预后差密切相关。靶向PIK3CA突变的治疗药对HR+/ HER2-晚期或转移性乳腺癌患者治疗及预后有重大的作用，可显著延长乳腺癌患者无疾病生存期。alpelisib由瑞士诺华公司独家研制，暂译名阿培利西，其他译名为阿培利司、阿贝利西布、阿博利布、阿哌利西和阿吡利塞等，代号BYL-719，英文化学名(2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(2，2，2-trifluoro-1，1-dimethylethyl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]-1，2-pyrrolidinedicarboxamide，中文化学名为(2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)-4-吡咯烷基二羧酰胺。阿培利西是口服PI3K抑制药，可抑制PI3K酶亚基编码蛋白，靶向乳腺癌的PIK3CA突变基因，对HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者治疗及预后有重大作用，可显著延长乳腺癌患者无疾病生存期。2019年5月24日，美国食品药品管理局(FDA)批准阿培利西上市，片剂商品名Piqray®。FDA同时批准阿培利西与内分泌治疗药氟维司群(fulvestrant)联合用药，治疗患有晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性，这些患者通过FDA批准的试验方法，检测激素受体(HR)阳性，HER2阴性和PIK3CA基因突变，接受内分泌治疗方案过程中或治疗后发生疾病进展。阿培利西是FDA批准的首款治疗PIK3CA基因突变乳腺癌治疗药[1-3]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未对阿培利西进行致癌性试验。阿培利西无基因毒性，体外细菌回复突变Ames试验和人细胞微核诱发非整倍体效应试验或致染色体断裂试验及体内大鼠微核试验均为阴性[1-3]。

1.2对生殖能力的影响 尚未在动物中进行生殖能力的研究。在动物反复给药的毒性研究中，持续给大鼠喂饲阿培利西≥6 mg·kg-1·d-1至13周，此剂量根据血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，相当于人用临床推荐剂量约300 mg·d-1的0.6倍药物接触量，观察到大鼠生殖器官的毒性反应，出现阴道萎缩和发情周期变化；给雄犬喂饲阿培利西≥15 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，其药物的接触量为人用推荐剂量每日服阿培利西300 mg的2.6倍，观察到雄犬出现前列腺萎缩的毒性反应。孕大鼠和孕兔在器官形成期，喂饲阿培利西剂量至30 mg·kg-1·d-1，相当于人用临床推荐剂量的约3倍，母大鼠出现毒性反应，体质量减轻、食物消耗量减少和胚胎植入数丢失率增加，无发育成型的胎仔。喂饲的剂量为10 mg·kg-1·d-1，为人用临床推荐剂量约0.8倍的药物接触量，出现胚胎体质量减轻，骨骼畸形增加，包括肩胛骨弯曲和加厚或长骨弯曲及胎儿变异(脑室扩大，骨化减少)。孕兔喂饲阿培利西30 mg·kg-1·d-1，出现胚胎植入数丢失率增加，无发育成型的胎仔。剂量≥15 mg·kg-1·d-1，约为人用临床推荐剂量5倍的药物接触量，出现胚胎-胎仔的死亡率增加，胎仔的体质量减轻，头和尾部的畸形率增加[1-3]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 阿培利西是口服PI3K抑制药，对PI3Kα有明显抑制作用。在体外和体内试验模型中，PI3K激酶编码的蛋白为PI3K激酶催化α亚单位的基因(PIK3CA)获得功能突变，导致PI3Kα和Akt信号激活、细胞转化和肿瘤产生。在体内，阿培利西抑制PI3K/Akt信号传导通路，减少包括乳腺癌在内的异种移植模型中的肿瘤生长，阿培利西的治疗，显示PI3K激酶的蛋白抑制诱导乳腺癌细胞中雌激素受体(ER)转录的增加，在PIK3CA突变的乳腺癌细胞系异种移植模型中，与单用阿培利西治疗相比，阿培利西和氟维司群联用显示出增加抗肿瘤活性[1]。

2.2药效学

2.2.1体内外抑制PI3K激酶编码的蛋白的活性 体外试验，阿培利西抑制野生型PI3Kα的50%有效浓度(IC50)为4.6 nmol·L-1，对其他亚型的抑制活性较差：PI3Kδ为290 nmol·L-1、PI3Kγ为250 nmol·L-1，PI3Kβ为1，156 nmol·L-1。阿培利西对常见的PIK3CA体细胞突变体也有很强的抑制作用，如抑制H1047R 和E545 K的IC50≈4 nmol·L-1。阿培利西对不同脂质激酶PIK4β活性较低，IC50为581 nmol·L-1，对III族成员Vps34和相关IV族PIKK蛋白激酶无明显抑制活性，mTOR，DNA-PK和ATR的IC50>9100 nmol·L-1。用活化PI3Ks转换Rat1细胞系，阿培利西能有效抑制Akt磷酸化，PI3Kα 的IC50为74 nmol·L-1，而PI3Kβ和PI3Kδ转换后，Akt磷酸化活性降低至PI3Kα活性6.7%以下。动物体内实验表明，小鼠携带RAT1-MYR-p110α肿瘤，单次或多次重复喂饲阿培利西12.5，25或50 mg·kg-1，抑制PI3K/Akt通道的活性与剂量和肿瘤及血浆接触药物时间呈平行正相关。用同一动物模型，连续8 d，分别喂饲阿培利西12.5，25或50 mg·kg-1，与剂量相关的抗肿瘤活性(T)和肿瘤的控制率(C)的比例(T/C) 为14.1%，回归系数分别为9.6%和65.2%[1]。

2.2.2心脏电生理学 收集单次给药及稳态时心电图(ECG)，评价阿培利西对晚期癌症患者QTcF间期的影响。临床心电图数据分析表明，患者服用临床推荐剂量阿培利西300 mg，qd，加或不肌注氟维司群，QTcF间期的延长无明显影响(> 20 ms)[1-2]。

2.3药动学 健康受试者和成人固体肿瘤患者在进食时口服阿培利西30～450 mg，为FDA批准推荐剂量0.1～1.5倍范围内，最大血浆药物浓度(Cmax)和AUC达稳态的均值与剂量呈正相关。阿培利西的蓄积比为1.3～1.5，每天服药，3 d内达到稳态血浆药物浓度。代号为SOLAR-1的Ⅲ期临床试验中，成人患者接受阿培利西300 mg ，qd，用患者群集法得出阿培利西稳态的Cmax均值与变异系数(CV)为2480 ng·mL-1(23%)和AUC0-24h为33 224 ng·h·mL-1(21%)[1-2]。

2.3.1吸收 达到Cmax的中位时间(tmax)为2.0～4.0 h。进食高脂高热餐服药，4117.3 J来自58.1 g脂肪(1 cal=4.18 J)， 阿培利西的AUC升高 73%，Cmax增加84%；进食低脂低热餐时，单次服药阿培利西，1396.1 J来自8.7 g脂肪，AUC升高77%，Cmax增加145%。进食高脂高热餐或低脂低热餐服药，对AUC的影响无临床意义[1-2]。

2.3.2分布 稳态时表观分布容积与CV为114 L (46%)。阿培利西与蛋白的结合率为89%，与药物浓度无关[1-2]。

2.3.3消除 阿培利西的半衰期预计为8～9 h，在进食的条件下，阿培利西的清除率与CV预计为9.2 L·h-1(21%)[1-2]。

2.3.4代谢 阿培利西主要经化学水解和酶水解生成BZG791代谢物，在体外，经CYP3A4代谢的量极少[1-2]。

2.3.5排泄 空腹时单次口服带放射性阿培利西400 mg，从粪中回收81%服药剂量的放射性，36%为原形药，32%为代谢物BZG791；从尿中回收14%放射性物质，其中2%为原形药，7.1%为BZG791。由CYP3A4酶介导的代谢物占12%，葡萄糖醛酸甙衍生物约占服药剂量的15%[1-2]。

2.3.6特殊人群药动学 患者年龄为21～87岁，体质量为(37～181) kg，轻至中度肾损伤，按Cockcroft-Gault公式计算的CLcr 30～< 90 mL·min-1或轻至严重肝损伤(Child-Pugh Class分别为A级、B级和C级)，对阿培利西药动学参数无临床意义的差别。严重肾损伤患者CLcr<30 mL·min-1的药动学参数尚不清楚[1-2]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 诺华公司计划开展阿培利西治疗PIK3CA基因突变乳腺癌的临床试验 23项，其中一项缺乏完整数据，其余22项累计纳入乳腺癌患者2853例，包括Ⅰ期临床15项，1390例，Ⅰ/Ⅱ期临床2项，91例，Ⅱ期临床4项，800例，Ⅲ期临床1项，572例。在FDA批准上市之际，绝大部分临床试验已完成，少数临床试验尚在数据处理中。研发公司只公开报道Ⅲ期临床详细的数据[1-4]，是FDA批准阿培利西上市的主要依据。

3.1.1临床实验入选标准 ①女性绝经后患者；②患者确诊处于PIK3CA基因突变状态；③患者可能是在内分泌辅助治疗或新辅助治疗期间或在辅助治疗完成后12个月内复发并有疾病进展的书面证据，但没有对转移性疾病进行治疗；患者也可能是内分泌辅助治疗或新辅助治疗完成12多个月后复发并有疾病进展的书面证据，在当时或其后仅用一线内分泌药物治疗转移性疾病；患者也可能是新诊断为晚期乳腺癌，其后复发并有疾病进展的证据，当时或此后仅用一线内分泌药物治疗；④患者在人工智能辅助癌症治疗(artificial intelligence therapy，AI therapy)，如选择来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(exemestane)或依西美坦(exemestane)治疗方案的期间或治疗后，疾病复发或进展；⑤患者通过当地实验室的组织学和(或)细胞学确诊罹患雌激素受体阳性(ER+)和HER2-乳腺癌；⑥根据实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST.v1.1)判断患者有可量度的病灶或至少有一处主要的溶骨性病变；⑦.患者有足够的骨髓功能[1-4]。

3.1.2临床实验排除标准 ①患者有症状的内脏疾病或根据研究者的判断，患者有不适合使用内分泌治疗药物的任何疾病；②患者曾接受过化疗(内分泌辅助或新辅助化疗除外)，氟维司群和任何PI3K、MTOR或AKT抑制药，预治疗允许使用CDK4/6抑制药；③患者在筛查期间患有炎症性乳腺癌；④患者肝硬化评分为Child-Pugh B级或C级；④确诊为1型糖尿病或无法控制的2型糖尿病；⑤东部肿瘤协作组(ECOG) 体能状况评分为≥2；⑥患者有侵袭性中枢神经系统病变，除非在开始研究试验前至少4周已完成治疗；在筛查时患者有稳定的CNS肿瘤未接受类固醇和(或)抗癫酶诱导药治疗的脑转移；⑦患者在注册登记临床试验前30 d或药物5个半衰期，参与在研新药的研究，不论服药时间长短；⑧患者筛查前1年，有急性或慢性胰腺炎病史；⑨患者完成内分泌辅助治疗或新辅助治疗超过12个月，诊断文件证明疾病已进展性复发但未对转移性疾病进行治疗[1-4]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 PIK3CA基因突变患者无疾病进展的生存期(PFS)，时限为约36个月。PFS的定义为从随机试验之日起至首份文件证明疾病进展或任何原因死亡的时间间隔。PFS根据RECIST v.1.1局部放射学评估确定[1-4]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①PI3KCA基因突变患者的总生存期(overall survival，OS)，时限约59个月。OS的定义为随机试验之日至任何原因死亡之时；②总应答率(overall response rate，ORR)，时限为36个月。ORR的定义为由当地研究人员根据RECIST v.1.1确定最佳总完全应答(complete response，CR)和部分应答(partial response，PR)患者的比例；③确定ECOG体能状况恶化的时间，时限约36个月，评估ECOG体能状况恶化的时间；④阿培利西与氟维司群联用的安全性和耐受性，时限约37个月。研究持续过程随访患者，根据常见不良反应事件评价标准(CTCAE)v 4.03版统计不良事件的类型、发生频率和严重性及实验室毒性反应的类型、频率和严重性，确定安全性；⑤根据EORTC生命质量测定量评分量表3.0版(QLQ-C30 V3.0)统计10%患者全身健康状况与生活质量(Quality of Life，QOL)，时限约36个月，综合归纳每次评估时的区域得分、健康状况、患者总体健康状况和指数等综合指标从基线起的变化值；⑥阿培利西与氟维司群联用的血浆浓度-时间曲线和适当的药动学参数(PK)，时限为第1疗程的第8天和第15天及在第2、第4、第6和第8个疗程的第1天。通过收集稀少和谷值的PK样本，评价氟维司群对阿培利西存在任何潜在的影响，药动学参数包括但不限于阿培利西及其任何相关代谢物和氟维司群的Cmin、Cmax、t1/2和AUClast；⑦根据RECIST v1.1版，参照放射学评估PFS，时限为从基线至约36个月。通过检测循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)评价PIK3CA基因突变和PIK3CA基因未突变患者的PFS；⑧临床受益率(clinical benefit rate，CBR)，时限约36个月，CBR的定义为根据当地研究人员评估获得完全应答(CR)、部分应答(PR)、病情稳定(SD)或无CR/无PR持续超过24周的患者比例；⑨按照EORTC的QLQ-C30 V3.0，评估患者QOL的变化，时限约36个月。综合每次测量区域得分、健康状况、患者总体健康状况和指数指标从基线的变化值；⑩汇总统计氟维司群和阿培利西血浆浓度值，时限为第1个疗程的第8天和第15天，第2、第4、第6和第8疗程的第1天。通过收集稀少和谷值的PK样本，评价氟维司群对阿培利西药动学参数存在任何潜在的影响；PIK3CA基因无突变患者的PFS，时限约36个月，根据RECIST v1.1版评估PIK3CA基因无突变队列放射学评估值；PIK3CA基因无突变患者OS，时限约59个月，OS的定义为随机试验之日起至任何原因死亡的日期[1-4]。

3.2临床试验一 代号为SOLAR-1，临床试验编号为NCT02437318是一项多中心、随机、双盲、安慰药对照的Ⅲ期临床试验研究，评价阿培利西联用氟维司群与氟维司群联用安慰药，比较治疗PIK3CA突变的HR+/ HER2-晚期进展性或复发性转移性乳腺癌患者的疗效。临床试验招募1244例HR+/HER2-乳腺癌患者，既往曾接受内分泌治疗及以芳香化酶抑制药为基础的抗癌药物治疗，联用或不联用CDK4/6抑制药，病情已进展或出现转移性乳腺癌。经筛查肿瘤组织的PIK3CA是否出现基因突变，将572例符合临床试验研究的患者随机分为2个队列，队列1(n=341)为PIK3CA基因突变阳性乳腺癌患者，队列2(n=231)为无PIK3CA基因突变乳腺癌患者。每个队列按1：1，随机接受口服阿培利西300 mg，qd，连续服药，可与食物同服，28 d为1个疗程，同时于第1个疗程的第1天和第15天及其后疗程的第1天，肌内注射氟维司群500 mg。直至病情进展或任何原因死亡。对照组服安慰药及肌内注射氟维司群，用药时间同阿培利西治疗组。队列1服阿培利西加肌注氟维司群(n=169，简称列1用药组)，队列1服安慰药加肌注氟维司群(n=172，简称列1对照组)，队列2服阿培利西加肌注氟维司群(n= 115，简称列2用药组)，队列2服安慰药加肌注氟维司群(n=116，简称列2对照组)[1-2，4]。

3.2.1患者疾病基线特征 按列1用药组(n=169)、列1对照组(n=172)、列2用药组(n= 115)和列2对照组(n=116)依次顺序列举如下：年龄中位数及范围，分别为63(25～87)岁、 64(38～92)岁、62(39～82)岁和63(32～88)岁。女性为168例(99.4%)、172例(100%)、115例(100%)和116例(100%)。ECOG体能状况评分：0级为11例(66.3%)、113例(65.7%)、84例(73.0%)和79例(68.1%)；1级为56例(33.1%)、58例(33.7%)、30例(26.1%)和37例(31.9%)；数据缺失为1例(0.6%)、1例(0.6%)、1例(0.9%)和0%。癌细胞转移位置：乳房为1例(0.6%)、3例(1.7%)、5例(4.3%)和4例(3.4%)；仅在骨骼为42例(24.9%)、35例(20.3%)、26例(22.6%)和23例(19.8%)；内脏任何部位为93例(55.0%)、100例(58.1%)、66例(57.4%)和74例(63.8%)；肝脏为49例(29.0%)、54例(31.4%)、41例(35.7%)和36例(31.0%)；肺为57例(33.7%)、68例(39.5%)、37例(32.2%)和55例(47.4%)；肺或肝脏为84例(49.7%)、86例(50.0%)、56例(48.7%)和56例(48.3%)。癌细胞转移的部位数：0处为0%、1例(0.6%)、0%和0%；1处为63例(37.3%)、52例(30.2%)、44例(38.3%)和33例(28.4%)；2处为58例(34.3%)、60例(34.9%)、35例(30.4%)和38例(32.8%)；≥3处为48例(28.4%)、59例(34.3%)、36例(31.3%)和45例(38.8%)。既往的治疗方案： 任何CDK4/6抑制药为9例(5.3%)、11例(6.4%)、7例(6.1%)和8例(6.9%)；化疗药为101例(59.8%)、107例(62.2%)、78例(67.8%)和72例(62.1%)。晚期疾病的治疗方法； 一线药物为88例(52.1%)、89例(51.7%)、71例(61.7%)和62例(53.4%)；二线药物为79例(46.7%)、82例(47.7%)、42例(36.5%)和53例(45.7%)。内分泌状态：原发耐药性为23例(13.6%)、22例(12.8%)、31例(27.0%)和26例(22.4%)；继发耐药性为120例(71.0%)、127例(73.8%)、66例(57.4%)和65例(56.0%)；敏感为20例(11.8%)、19例(11.0%)、6例(13.9%)和20例(17.2%)[4]。

3.2.2各队列的临床疗效 队列1：PIK3CA-基因突变患者，阿培利西联用氟维司群的治疗组，随访中位时间20个月，范围10.7～33.3个月，患者PFS为11.0个月， 95%CI= (7.5，14.5)个月， 氟维司群与安慰药联用对照组，患者PFS为5.7 个月，95%CI= (3.7，7.4)个月，两组比较，风险系数HR=0.65; 95%CI=(0.50，0.85)，P<0.001)。盲性独立审查组，根据分层标准和重点辅助统计学和预后因素评估在12个月，阿培利西联用氟维司群的治疗组，85例患者(46.3%)为无疾病进展生存者，PFS中位时间为11.1个月，95%CI=(7.3，16.8) 个月，而对照组为88例(32.9%)，PFS中位时间为3.7个月，95%CI=(2.1，5.6)个月。两组比较，风险系数HR=0.48，95%CI=(0.32，0.71)。队列1的总应答率(OS)，治疗组为26.6%，对照组为12.8%。临床受益率治疗组也高于对照组，61.5%和45.3%。在可量度的疾病，治疗组总应答率也高于对照组，分别为35.7%和16.2%。患者临床获益率分别为57.1%和44.1%。队列2：PIK3CA-基因未突变患者，中位PFS，治疗组为7.4个月， 95%CI=(5.4，9.3)个月，对照组为5.6个月，95%CI=(3.9，9.1)个月，疾病进展或死亡的风险因子HR=0.85，95%CI=(0.58，1.25)。真正风险比的事后概率为<1.00(79.4%)。在12个月，患者无疾病进展生存比例为33例(28.4%)和26例(22.2%)。中位随访时间为7.4个月(0.1～16.4)个月[4]。

3.2.3根据当地研究者评估队列1的最佳应答率(OS) 队列1用药组(n=169)、对列1对照组(n=172)。确认最佳总应答率：OR分别为1例 (0.6%) 和2例 (1.2%)；PR为44例(26.0%)和20例 (11.6%)；SD为58例(34.3%)和63例(36.6%)；既无完全应答也无疾病进展为38例(22.5%)和25例(14.5%)；疾病进展为16例(9.5%)和53例(30.8%)；病情未知为12例(7.1%)和9例(5.2%)[4]。

3.2.4临床试验的结论 ①对列1用药组(n=169)、对列1对照组(n=172)。PFS的病例数分别为103例(60.9%)和129例(75.0%)；无疾病进展(PFS)中位生存期为11.0个月，95%CI=(7.5，14.5)个月和5.7个月，95%CI=(3.7，7.4)个月；两组比较，风险系数HR=0.65，95%CI=(0.50，0.85)，P<0.01。总应答率(ORR)，对列1用药组(n=126)、对列1对照组(n=136)，ORR分别为35.7%，95%CI=(27.4，44.7)%和16.2%，95%CI=(10.4，23.5)%[1-2，4]。

4 不良反应概况

临床试验所出现的不良事件可评价的数据仅一篇，临床试验编号为NCT02437318的一项多中心、随机、双盲、安慰药对照的Ⅲ期临床试验研究，纳入572例PIK3CA突变的HR+/ HER2-晚期进展性或复发性转移性乳腺癌患者，可评价的不良事件病例总数为571例[2-4]。

4.1临床试验一 阿培利西联用氟维司群(n=284，简称用药组)，安慰药联用氟维司群(n=287，简称对照组)，按两组发生不良事件任何级别、3级和4级顺次列举如下：任何不良事件分别为282例(99.3%)、183例(64.4%)和33例(11.6%)及264例(92.0%)、87例(30.3%)和15例(5.2%)。高血糖症为181例(63.7%)、93例(32.7%)和11例(3.9%)及28例(9.8%)、1例(0.3%)和1例(0.3%)。腹泻为164例(57.7%)、19例(6.7%) 和0%及45 (15.7%)、1例(0.3%)和0%。恶心为127例(44.7%)、7例(2.5%)和0%及64例(22.3%)、1例(0.3%)和0%。食欲下降为101例(35.6%)、2例(0.7%)和0%及30例(10.5%)、1例 (0.3%)和0%。皮疹为101例(35.6%)、28例(9.9%)和0%及17例(5.9%)、1例(0.3%)和0%。呕吐为77例(27.1%)、2 例(0.7%)和0%及28例(9.8%)、1例(0.3%)和0%。体质量减轻为76例(26.8%)、11例(3.9%)和0%及6例(2.1%)、0%和 0%。口炎为70例(24.6%)、7例(2.5%)和0%及18例(6.3%)、0%和0%。疲乏为69例(24.3%)、10例(3.5%)和0%及49例(17.1%)、3例 (1.0%)和0%。衰弱为58例(20.4%)、5例(1.8%)和0%及37例(12.9%)、0%和0%。脱发为56例(19.7%)、0%和0%及7例(2.4%)、0%和0%。黏膜炎症为52例(18.3%)、6例(2.1%)和0%及3例(1.0%)、 0%和0%。瘙痒为51例(18.0%)、2例(0.7%)和0%及16例(5.6%)、0%和 0%。头疼为50例(17.6%)、2例(0.7%) 和0%及38例(13.2%)、0%和0%。味觉障碍为47例(16.5%)、0%和0%及10例(3.5%)、0%和0%。关节痛为32例(11.3%)、1例(0.4%)和0%及47例(16.4%)、3例(1.0%)和0%[4]。

5 适应证

阿培利西适用于与氟维司群联用治疗绝经后妇女带有HR+，HER2-，经FDA批准的测试方法确定为PIK3CA 基因突变，并在当前或此后经内分泌治疗方案治疗后出现疾病进展的晚期转移性乳腺癌[1-3]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 速释薄膜包衣片，有3种规格：每片含阿培利西50，150和200 mg[2]。

6.2推荐剂量与用法 口服阿培利西薄膜包衣片300 mg (2片，每片150 mg)，每天一次与食物同服。连续服药，直至疾病进展或不能不能耐受毒性反应。患者尽可能在每天的同一时间服药，应整片吞服，不可咀嚼、压碎或将药片劈开服用。若药片已破碎、裂开或不完整，不可服用。如丢失一次剂量，应在通常服药时间9 h内与食物同服，超过9 h，跳过当天的剂量，在次日再按服药时间表服下一次剂量。若患者在服药时出现呕吐，建议不加服额外剂量，在下一次服药时间，再服下一次剂量。服用阿培利西片治疗时，推荐于第1天、第15天和第29天肌内注射氟维司群500 mg，此后，每月注射一次[2]。

6.2.1患者的选择 接受治疗的患者必须是HR+/ HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，经FDA批准测试方法在肿瘤组织或血浆样品中存在≥1处PIK3CA基因突变点，若在血浆样品未检测到PIK3CA基因突变，应从肿瘤组织检测，FDA批准的检测方法测定乳腺癌的PIK3CA突变是可行的[2]。

6.2.2因不良反应调整剂量 ①起始推荐剂量为口服阿培利西300 mg，qd(服2片150 mg包衣片)；②因不良事件，首次减少剂量，口服阿培利西250 mg，每天一次(服1片200 mg和1片50 mg包衣片)；③第二次减少剂量，口服阿培利西200 mg，每天一次(服1片200 mg包衣片)；④若需要再减少服服阿培利西200 mg，每天一次，应停止用药；⑤对胰腺炎患者只允许一次减少剂量[2]。

6.2.3高血糖者剂量调整 ①高血糖症一级，空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)>正常值上限(upper limit of normal，ULN)～1600 mg·L-1或> ULN～8.9 mmol·L-1，无需调整阿培利西服药剂量，建议开始或加强抗糖尿病治疗，包括盐酸二甲双胍片和盐酸罗格列酮片和盐酸吡格列酮片之类的噻唑烷二酮类和二肽基肽酶-4抑制药，如沙格列汀片、磷酸西格列汀片等胰岛素增敏药；②高血糖症二级，FPG>1600～2500 mg·L-1或>8.9～13.9 mmol·L-1，无需调整阿培利西服药剂量，开始或加强抗糖尿病治疗(降血糖药与高血糖症一级相同)。若在适当的抗糖尿病治疗下， 21 d内FPG未降低到≤1600 mg·L-1或8.9 mmol·L-1，应将阿培利西片的剂量降低一级，并遵循FPG值的具体建议；③高血糖症三级，FPG > 2500～5000 mg·L-1或>13.9～27.8 mmol·L-1，暂停服阿培利西片。开始或加强抗糖尿病治疗(降血糖药与高血糖症一级相同)，并考虑额外服抗糖尿病药1～2 d，直至高血糖症改善；静脉输液，考虑适当治疗防止出现电解质失衡、酮酸中毒和高渗障碍等并发症；若经抗糖尿病药适当治疗后，3～5 d 内，FPG降至≤1600 mg·L-1或≤8.9 mmol·L-1，可在低一级剂量恢复阿培利西片治疗；若经抗糖尿病药适当治疗后，3～5 d 内，FPG不能降至≤1600 mg·L-1或≤8.9 mmol·L-1，建议向治疗高血糖的医生咨询。在21 d 内，维持FPG≤1600 mg·L-1或≤8.9 mmol·L-1，将永久终止阿培利西片治疗；④高血糖症四级，FPG>5000 mg·L-1或≥27.8 mmol·L-1，停止服阿培利西片。开始或加强抗糖尿病治疗(降血糖药与高血糖症一级相同)，静脉输液，考虑适当治疗防止出现电解质失衡、酮酸中毒和高渗障碍并发症；在24 h 内反复检测FPG，若FPG≤5000 mg·L-1或 27.8 mmol·L-1， 遵循FPG值为3级的具体建议，若确认FPG >5000 mg·L-1或27.8 mmol·L-1， 永久终止阿培利西片治疗[2]。

6.2.4皮疹者剂量调整 ①皮疹一级，体表面积(body surface area，BSA) <10%，有急性皮肤毒性，无需调整阿培利西片的服药剂量，开始局部皮质类固醇治疗，可考虑加服抗组胺药处置症状；②皮疹二级，10%～30% BSA，有急性皮肤毒性，无需调整阿培利西片的服药剂量，开始或强化局部皮质类固醇治疗及口服抗组胺药，考虑低剂量全身皮质类固醇治疗。③严重皮疹三级，对药物处置无效，>30% BSA，有急性皮肤毒性，停止阿培利西片治疗，开始或强化局部或全身口服皮质类固醇治疗。一旦皮疹改善≤ 一级及初次复发的皮疹按同样剂量恢复阿培利西片治疗，若第二次复发，在低一级剂量继续治疗；④皮疹四级，有严重的大水疱、起泡或皮肤剥落症状，永久终止服阿培利西片治疗[2]。

6.2.5腹泻者剂量调整 ①腹泻一级，无需调整阿培利西片的服药剂量，根据临床需要，进行适当的药物治疗和监控；②腹泻二级，根据临床需要，开始或加强适当的药物治疗，暂停服阿培利西片，直至腹泻恢复至≤一级，以同一剂量恢复治疗；③腹泻三级和四级，根据临床需要，开始或加强适当的药物治疗和监控。暂停服阿培利西片，直至腹泻恢复到≤一级，在低一级较低剂量恢复治疗[2]。

6.2.6发生其他毒性者剂量调整 ①毒性1～2级，无需调整阿培利西片的服药剂量，开始适当的治疗，并根据临床指标进行监测；②毒性3级，暂停服阿培利西片，直至毒性恢复至≤1级， 在降低一级剂量恢复治疗；③毒性4级，永久终止服阿培利西片治疗[2]。

7 用药注意事项与警示

7.1严重超敏性反应 经阿培利西片治疗过的患者曾报告出现严重的超敏性反应，包括变态反应和过敏性休克，出现的症状不限于呼吸困难、潮红、皮疹、发烧或心动过速。3～4级变态反应发生率为0.7%。忠告有严重变态反应体征和症状的患者，一旦出现严重超敏反应时应永久终止服药[2]。

7.2严重皮肤反应 严重皮肤反应，包括史-约综合征(Stevens-Johnson Syndrome，SJS)和多形性红斑(Erythema Multiforme，EM)，曾在经阿培利西片治疗过的患者报告过。SJS和EM的发生率分别为0.4%和1.1%，有SJS，EM或毒性表皮坏死溶解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)病史的患者不要主动开始服用阿培利西片。若出现严重皮肤反应的症状或体征，应停止服阿培利西片，直至确定皮肤反应的病因，建议向皮肤科医生咨询。若已确诊为SJS、 TEN或EM，应永久终止服用阿培利西片。在服用阿培利西片治疗过程中，如果患者曾发生过严重的皮肤反应，不能再次服用该药片治疗。若尚未确诊为SJS、TEN或EM，需要调整服阿培利西片的剂量，同时使用局部皮质类固醇或口服抗组胺药治疗。建议患者观察严重皮肤反应的体征和症状，例如是否有发热前驱症状、流感样症状、黏膜病变或进展性皮疹等[2]。

7.3高血糖 经阿培利西片治疗的患者曾报告发生包括酮症酸中毒在内的严重高血糖症。高达65%患者报告发生高血糖症，分别为服药患者的33%和3.9%发生空腹血糖(FPG)>2500～5000 mg·L-1的3级和FPG>5000 mg·L-1的4级高血糖症，有2例(0.7%)患者出现酮症酸中毒。所有患者的FPG为1600～2500 mg·L-1的2级高血糖症。首次出现高血糖症的中位时间为15 d (5～517 d)。在187例有高血糖症的患者中，163例(87.2%)服抗糖尿病药治疗，142例(75.9%)服二甲双胍单一药物或与其他抗糖尿病药，如胰岛素、二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制药和磺酰脲类药物联用。在高血糖症≥2级的患者中，有153例获得高血糖症≥1级的改善，高血糖症改善的中位时间为首次发病的第8天(2～65 d)。所有FPG 升高的患者中，有54例患者停服阿培利西片，但继续肌内注射氟维司群，其中，52例(96.3%)患者FPG维持在基线。在开始服阿培利西片治疗之前，应检测FPG， 糖化血红蛋白(HbA1c)及优化血糖，开始治疗之后，前2周，每周至少检测一次血糖和(或)FPG，其后，每4周至少检测一次；每3个月监控一次HbA1c。患者开始服阿培利西片治疗后，若出现高血糖症，应检控血糖和(或)FPG，每周至少2次，直至血糖或FPG下降至正常水平。在服抗糖尿病药物治疗期间，每周至少监控一次血糖或FPG，持续8周，其后，每2周检测一次。考虑向具有治疗高血糖专业知识的保健医生咨询如何改变患者的生活方式。1型糖尿病和未受控制的2型糖尿病患者服用阿培利西片的安全性并未进行评估，有3例患者被排除进入SOLAR-1的临床试验。有糖尿病药物治疗病史的2型糖尿病患者应归入糖尿病史的患者，需加强糖尿病的治疗，密切监控有患者的糖尿病。鉴于阿培利西片具有严重的高血糖症不良事件，其服药剂量需根据需要进行暂停、减量和终止调整。有高血糖症体征和症状的患者密切关注是否过度口渴、排尿次数多、尿量多或食欲增加及体质量减轻等征兆[2]。

7.4肺炎 曾在经阿培利西片治疗的患者报告过发生肺炎，包括急性间质性肺炎和间质性肺病的不良事件，发病率为1.8%。患者一旦出现新的或原呼吸道症状恶化，应怀疑进展为肺炎，立即暂停服药，并对是否发生肺炎进行评估。考虑到患者的非感染性肺炎的诊断存在非特异性体征和症状，如缺氧、咳嗽、呼吸困难或放射学检查出现间质浸润等。通过适当的调查研究可排除传染性疾病、肿瘤和其他原因。所有患者如确诊为肺炎，应永久终止服药。建议患者若出现新的或原呼吸道症状恶化应立即报告[2]。

7.5腹泻 严重腹泻包括脱水和急性肾损伤。经阿培利西片治疗的患者有58%发生腹泻不良事件，其中3级腹泻19例(7.0%)，在71例出现2或3级腹泻的患者中，出现腹泻的中位时间为46 d(1～442 d)。6%患者需减少服药剂量，2.8%患者将永久终止服药。164例患者因服阿培利西片发生腹泻不良事件，其中，104例(63.4%)患者需服盐酸洛哌丁胺胶囊止泻药处置。根据腹泻的严重性程度，需暂停、减少剂量或终止服药。当服阿培利西片发生腹泻时，建议患者开始服止泻药、增加补充口服液体[2]。

7.6胚胎-胎儿毒性 根据动物实验的观察和阿培利西的作用机制，孕妇口服阿培利西片对胎儿有损害。动物生殖实验表明，孕大鼠和孕兔在器官形成期每天喂饲阿培利西，按AUC估算，母体接触药物量相当于人用推荐剂量每天口服阿培利西300 mg剂量的0.8倍，导致胚胎发育不良，包括增加胚胎-胎儿死亡率(植入后丢失率增加)，降低胎仔体质量，增加胎崽畸形。应忠告孕妇及有生育潜能的女性，阿培利西对胎儿有潜在的危害，在治疗期间及服末次剂量后1周需采用有效的避孕措施。也忠告男性患者与有生育能力的女性伴侣在治疗期间及末次剂量后1周需采用避孕套及有效的避孕措施[2]。

7.7哺乳期妇女用药 尚无数据表明阿培利西存在于人乳汁中，影响乳汁的分泌和喂养婴幼儿。由于哺乳喂养婴儿有潜在的严重不良反应，建议在治疗期间及服末次剂量后1周不哺乳喂养婴儿[2]。

7.8儿科用药 尚未对儿科患者服用阿培利西片的安全性和有效性进行评价，暂不推荐用药[2]。

7.9老年患者用药 代号SOLAR-1的Ⅲ期临床试验中，有284例患者接受口服阿培利西片加肌注氟维司群治疗，其中，117例(41.2%)患者年龄≥65岁，34例(11.8%)患者≥75 岁，出现3～4级高糖血症不良事件，≥65岁患者为44%，而< 65岁患者为32%，≥65岁患者与较年轻患者比较，并无总体差异，尚无足够数量的≥75岁患者可供评价服阿培利西片是否对安全性和有效性有明显的差异[2]。

7.10肾损伤患者用药 尚不清楚严重肾损伤患者(CLcr <30 mL·min-1口服阿培利西片的药动学参数，轻度和中度肾损伤患者(CLcr30 ～<90 mL·min-1)无需调整服阿培利西片的剂量[2]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA给予诺华公司阿培利西口服片的排他性保护期至2024年5月24日期满。诺华公司在美国申请2份品种专利，US8476268和US8227462均已授权，专利期分别于2029年9月10日和2030年9月28日期满，相应中国专利CN102149711也已授权，专利期至2029年9月8日期满。北京诺华制药有限公司曾于2013年12月17日向国家食品药品监督管理局提出代号为BYL719申请进口注册证，2014年10月27日获得批准临床试验的批件。2014年12月25日曾在我国“药物临床试验登记与信息公示平台”登记开展临床试验，登记号为CTR20140725，但注册的适应症是治疗晚期非小细胞肺癌。其后，该公司自动撤销临床试验。笔者尚未查阅到北京诺华制药有限公司是否重新申请阿培利西口服片治疗乳腺癌的进口注册证的信息及国内药企仿制该品种的研究动态。