优化镇痛镇静加速重症患者康复

李 莉，张丽娜

0 引 言

镇痛镇静是重症治疗重要的组成部分。重症疾病常伴随强烈的应激和炎症免疫反应，交感神经过度兴奋，机体稳态失衡，器官代谢增加，器官功能损伤。镇痛镇静是实现“重症治疗，保护为先”理念的重要技术手段。合适的镇痛镇静能够抑制过度活化的应激反应和炎症损伤，降低器官的氧耗氧需，保护器官功能，从而加速重症患者康复。相反，不恰当的镇痛镇静可能掩盖或加重病情，导致ICU获得性衰弱、循环、呼吸、消化功能的抑制以及压疮等，从而损害重症患者的康复进程，严重者可致不可逆的器官功能损害，甚至危及生命。本文将阐述优化镇痛镇静的具体思路，为减少重症患者疾病本身及治疗再损伤，促进患者康复提供参考。

1 实施目标导向性镇痛镇静策略促进重症患者的加速康复

1.1 ICU 患者镇痛镇静的特点ICU 患者的镇痛镇静治疗有别于手术麻醉，具有自身的特点和目标。①患者治疗时间长。不同疾病或同一疾病的不同阶段对镇痛镇静的需求不同，目的是尽可能减轻不良刺激，恢复患者稳态。②ICU 患者常合并多器官功能障碍，接受多种治疗手段和药物，可能使镇痛镇静药物的药代/药效动力学发生改变，需要及时调整药物的种类及剂量。如接受体外生命支持治疗的重症患者，由于膜肺的清除效应、表观分布容积增大以及药物清除率的改变，往往需要加大镇痛镇静药物的负荷和维持剂量［1］。在药物选择方面需要结合患者特点以及药物代谢特点优化选择，如膜肺对于芬太尼的清除率高达97%，建议在体外生命支持治疗过程中选择被膜肺清除较少的吗啡进行镇痛治疗［2］。

1.2 实施目标导向性镇静的要点祛除导致患者疼痛、焦虑、躁动、谵妄、稳态失衡的诱因是实施目标导向性镇痛镇静治疗的前提。临床治疗过程中不能盲目使用镇痛镇静药物，需要积极寻找病因。在治疗病因同时，若患者清醒合作，需满足能自主表达患者的诉求，创造良好的周围环境，积极采用非药物治疗手段，有助于降低患者对镇痛镇静药物的需求。有研究表明，音乐疗法［3-4］、疼痛部位局部冰敷［5］以及佩戴耳塞［6］均可有效降低患者疼痛评分及所需镇痛镇静药物的剂量。

目标导向性镇痛镇静实施过程首先强调镇痛优先，最小化镇静及以患者为中心的人文关怀原则［7］。镇痛优先强调细节内容包含了如何实施疼痛预处理，操作相关性疼痛治疗以及多模态镇痛方案等，尽可能达到镇痛的目标，并避免相关损伤发生。最小化镇静理念有效避免了以往谈及的“深浅镇静之争”。不同类型的疾病和疾病的不同阶段，导致患者疼痛等不适的刺激因素及机体应激反应的程度不同，患者镇痛镇静治疗需求和目标亦不同。如休克治疗的4 个阶段治疗目标均有所不同。在挽救治疗阶段，镇静重点需要降低患者氧耗，保持氧供需平衡和维护器官功能；而当进入稳定治疗阶段，更多的需要关注进行精细化液体管理、器官功能调控和康复；在严重呼吸窘迫综合征需要应用神经-肌肉阻滞剂、俯卧位通气、肺复张等治疗时，严重颅高压或癫痫持续状态等情况下，均需要实施较深镇静以保护器官功能，尽可能减少机体过度代偿导致的继发性损害，而其镇静策略亦因目的不同而目标不同，故不可单一划分“深浅”。因此需要实施目标导向的镇痛镇静策略，即根据ICU患者的器官功能状态，确定个体化的镇痛镇静目标，并根据目标连续评估、随时调整治疗方案［8］。

为实现个体化的镇痛镇静目标，必须应用客观监测或主观评分工具连续评估，严密监测镇痛镇静的深度，以达到最佳的疗效并最小化不良反应。动态连续的镇痛镇静评分是实施目标化镇痛镇静治疗的必要条件。对于可自主表达的患者，应用数字评分表；对于不能表达但具有躯体运动功能、行为可观察患者应用重症监护疼痛观察量表或疼痛行为量表。Richmond 躁动-镇静评分和镇静-躁动评分是常用可靠的镇静评估工具。在强需求镇静期间，建议有条件单位应用客观脑功能监测，如脑电双频指数、量化脑电图监测等连续监测，以利于滴定镇静深度［8］。荟萃分析结果显示，目标导向镇静可以缩短总的住院时间（MD=-3.67，95%CI=-5.31～-2.03，P＜0.01）和ICU 住院时间（MD=-1.52，95%CI=-2.57～-0.48，P=0.004）；但对机械通气时间、住院病死率和ICU 病死率无影响［9-11］。镇痛镇静可能减弱患者的咳嗽和排痰能力，增加肺部感染的机会；长时间的镇痛镇静治疗和神经-肌肉阻滞剂是导致ICU 获得性衰弱的重要因素，延缓重症患者的康复时程［12-13］。另一方面，治疗ICU获得性衰弱的首要措施是在不需要镇痛镇静时及时停止应用镇痛镇静药物［14］。因此，目标导向的镇痛镇静策略是加速重症患者康复的基础。

为实现目标导向性镇痛镇静治疗，ICU 医师必须熟练掌握不同镇痛镇静药物对血流动力学不同环节和器官功能的影响，扬长避短。在决定实施镇痛镇静前，需要充分评估患者的血流动力学、呼吸功能、神志意识状态及肝肾等器官的储备功能，以制定最优化的镇痛镇静治疗策略。对于血流动力学不稳定的患者，需要明确容量、心功能及外周血管阻力的状态，选择对原发病因影响较小的镇痛镇静药物。如对于高血压急症患者，可选用丙泊酚镇静，兼具降低体循环阻力的作用；相反对于感染性休克患者，尽可能选择对血管阻力影响较小、具有抗炎症反应和器官功能保护的右美托咪定镇静。而重度肝功能障碍可能会延长右美托咪定清除，需要关注剂量问题。对于神经重症患者，镇静药物选择需要关注对颅脑皮层播散去极化、爆发-抑制的影响，实现有效的脑保护作用。

2 实施多模态镇痛方案降低阿片类药物相关不良作用

镇痛药物包括阿片类药物、非甾体类抗炎药物（non-steroid anti-inflammtory drugs，NSAID）、特异性环氧化酶抑制剂以及麻醉辅助药类固醇、氯胺酮、α-2 肾上腺素能受体激动剂和抗惊厥药（如加巴喷丁）等［15］。镇痛优先能够顺利实施，达到保护作用，其中一项重要环节即为多模态镇痛方案治疗。疼痛是一种多机制参与的机体反应，任何单一的镇痛药物无法完全消除疼痛。多模态镇痛是指应用镇痛机制/作用位点不同的2种或2种以上药物，通过相同或不同的给药途经发挥镇痛作用。研究表明，多模态镇痛不仅可以改善疼痛评分，减少阿片类药物的应用及其导致的呼吸、胃肠功能抑制等相关不良反应，还可以促进术后康复和机体功能，提高患者满意度。除阿片类与非阿片类药物的联合，多模态镇痛还包含局部浸润麻醉、外周神经阻滞和神经根（轴索）阻滞（包括硬膜外和椎旁途径）、腹横肌平面阻滞和放松锻炼等。局部镇痛方式降低了全身用药导致的呼吸、心血管抑制等副作用，有利于重症患者早期康复运动。据报道，对于胫骨和踝关节骨折术后患者，与仅接受静脉镇痛药物（对乙酰氨基酚、加巴喷丁、阿片类药物）相比，静脉用药联合局部镇痛组患者疼痛明显减轻，且24 h 后的康复评分更高［16］。对于接受肠道手术患者，酮洛酸（一种非选择性NSAID 药物）联合吗啡自控静脉镇痛能够减少18.3%的吗啡用量，加速肠功能的恢复［17］。加巴喷丁常用于缓解神经性疼痛，作为膜稳定剂，预防性使用可有助于降低患者对有害刺激的敏感性。一项包括17 项随机对照研究的Meta分析表明患者在择期手术前24 h口服加巴喷丁，不论剂量如何，均可显著降低吗啡的用量；尤其对于乳腺癌切除、胆囊切除、关节和脊柱手术、甲状腺手术患者效果更加显著［18］。

实施多模态镇痛时，需要熟悉不同镇痛药物的作用机制和不良反应，选择合适的联合用药方案。阿片类药物常见的不良反应是抑制胃肠蠕动、呼吸抑制及恶心呕吐等；而NSAID 常见的不良反应为血小板减少（增加出血风险），抑制前列腺素合成不利于胃肠和肾功能、心脏毒性（选择性环氧化酶抑制剂）、肝毒性、诱发哮喘（非选择性环氧化酶抑制剂）［19］。一般地，存在出血风险、胃肠溃疡、心血管合并症和肝肾功能损害的患者需避免使用NSAID。严重肝功能损害或活动性肝病患者禁用对乙酰氨基酚。NSAID 是否会增加肠道术后吻合口瘘的风险尚存争议。有研究表明，NSAID不会增加结直肠术后吻合口瘘的发生率［20］。

在伤口局部注射麻醉药、硬膜外或椎旁阻滞麻醉亦是多模态镇痛的一种重要方式［21］。硬膜外或椎旁阻滞麻醉指将麻醉药或阿片类药物注入硬膜外或椎旁间隙，阻断神经轴索传导，镇痛效果好，亦可协同阿片类药物的镇痛作用，目前被广泛用于围术期的麻醉镇痛，产科镇痛和严重胸部创伤后的疼痛管理。硬膜外镇痛不仅可以阻断伤害性传入刺激，且能阻滞双侧胸交感神经的传导。因此除了镇痛，胸段硬膜外镇痛还可能扩张内脏血管，改善局部微循环，减少围术期并发症，缩短住院时间［22］。最有可能获益于硬膜外镇痛的可能是老年重症患者，尤其是有心肺合并症的老年患者。目前重症领域研究热点在于重症胰腺炎患者的硬膜外镇痛应用。胸段硬膜外镇痛可减轻急性胰腺炎严重程度，降低呼吸系统、血栓栓塞和腹部的并发症发生率，阻止胰腺炎从水肿型进展到坏死型。最近一项临床研究表明，尽管并未观察到临床结局的差异，但硬膜外镇痛组43%患者3 d 后CT 提示胰腺灌注改善超过20%，而对照组仅为7%（P=0.0025），其机制可能是内脏血流重新分配，增加胰腺低灌注区的动脉血供［23］。其他试验研究结果也证实了硬膜外镇痛对重症急性胰腺炎患者的益处，如维护肠屏障功能和改善肾灌注，减轻肝损伤和炎症反应，以及降低病死率［24］。需要注意的是，硬膜外或椎旁阻滞技术可能导致有害甚至致命并发症。技术操作相关的常见并发症包括治疗无效、意外脱出、局部麻醉毒性、药物注入脊髓、过度阻滞等；罕见但致命并发症包括硬膜外血肿和/或脓肿。患者的不良反应常见低血压、恶心、呕吐、心动过缓、尿潴留等。一旦出现并发症，可能延缓患者的康复，增加医疗花费和病死率。为此，临床实施过程中需要加强规范化培训管理和质量控制。

除药物镇痛治疗外，包括冷敷、按摩、活动指导、分级运动、行为健康干预等非药物性镇痛策略近年来受到越来越多的关注，并被证明具有协同缓解疼痛的作用。其中部分的干预措施既是镇痛治疗的手段，也是早期康复锻炼的方法；但是否可以促进重症患者的康复尚需临床实践研究证实。可见，如何优化多模态方案，包括非药物性镇痛、镇痛药物的种类、给药方式以及在疾病的不同阶段调整剂型和剂量，以达到有效镇痛同时最小化并发症的目的，从而加速重症患者的康复需要进一步深入的研究来证实。

3 关注镇痛镇静相关性谵妄的预防和管理

谵妄是重症患者常见的一种急性脑功能障碍，指短时间内出现注意力和意识的波动、紊乱，并伴随着认知的变化。谵妄是导致重症患者机械通气和ICU住院时间延长、花费增加的独立预测因子，谵妄每增加1 d，导致死亡风险增加10%［25］。此外，谵妄是患者出ICU后数月至数年认知能力下降的一个强有力的预测因子，并与其无法恢复生活质量或就业有关［26］。患者接受镇痛镇静药物治疗时可能混淆谵妄的评估，谵妄的诊断率可能会高出10%～15%［27］。但镇静相关性谵妄同样可能影响患者预后。最近一项102例接受持续镇静治疗的机械通气患者评估显示，在镇静治疗时属于谵妄状态的患者中，仅12%的患者在镇静中断后2 h内谵妄状态迅速缓解。这一部分快速可逆的镇静相关谵妄患者预后与从未发生谵妄患者相似；而停止镇静后谵妄持续超过2 h患者临床结局明显变差，提示减少镇静相关性谵妄是优化镇痛镇静策略，加速康复的重要手段。

针对镇静相关性谵妄最佳的策略是预防。高龄、痴呆、既往存在昏迷及危重程度是发生谵妄的危险因素，但这些易患因素不可改变。临床可行的方法是控制潜在诱发谵妄的因素，如镇静药物（特别是苯二氮卓类药物）的长期使用［28］、输血、睡眠改变［29］、疼痛、高热、电解质失衡等。有证据表明，与苯二氮卓类药物相比，右美托咪定可降低谵妄发生率和无昏迷或谵妄时间［30-31］。众多研究提示，不合理的应用镇痛镇静药物可能与谵妄更加相关。在成人ICU 患者中，优化阿片类药物的使用以及苯二氮卓类（咪达唑仑或劳拉西泮）药物应用可能减少谵妄发生。ICU住院期间，由于光线、噪音、疾病、治疗操作、药物等的影响，患者睡眠受到严重干扰。与正常相比，患者总睡眠时长并未减少，但睡眠碎片化，浅睡眠更多，而深睡眠比例下降。动物研究表明，深睡眠和快速动眼期的缩短可能导致认知功能损害，体能恢复减慢［32］。临床研究发现，睡眠中断与发生谵妄有关，但两者的因果关系尚未确定，亦尚未证实药物干预改善睡眠的益处。替代镇静模式（如右美托咪定、丙泊酚等）、人性化管理（如家属陪护、约束）、认知和运动训练、睡眠优化以及抗精神病药物等措施预防和治疗谵妄，理论上可能改善患者结局、加速康复进程，其循证证据有待进一步研究证实［33］。

总之，镇痛镇静是重症患者必不可少的治疗手段。有效的镇痛镇静能够消除或缓解患者的疼痛、焦虑、负面记忆，促进患者的早期活动；同时能够减轻机体过度的应激反应，降低器官氧耗氧需，从而发挥器官保护作用，加速重症康复进程。“镇痛优先，最小化镇静及以患者为中心”的镇痛镇静原则是保障重症患者快速康复的基础。在具体实践过程中，必须根据患者的病情发展量体裁衣，制定个体化的镇痛镇静目标并及时调整，倡导实施多模态镇痛降低阿片类药物相关的不良反应，重视预防和管理患者的谵妄和睡眠障碍，促进重症患者早日康复。