淋巴瘤病理诊断中的多维思考*

李文生

整体、动态、对立统一的观点，是辩证法认识自然和看待事物的基本观点。2 400年前，西方医学之父、古希腊希波克拉底曾说：“医学家必须同时为哲学家。”医学和哲学的关系是紧密联系、相互促进的，哲学作为世界观、方法论指导着人们对人的机体、健康、生命的认识和研究，促进着医学的发展。

辩证思维指人们通过概念、判断、推理等思维形式对客观事物辩证发展过程的正确反映，即对客观辩证法的反映。 每一种疾病，每一个病理过程，每一种临床表现都不是孤立存在的，而是诸多因素共同作用的结果，我们要学会辩证思维，透过现象看本质。著名医学家黄家驷也曾说 “医学是一门很复杂的科学，既要有科学的分析，又要有哲学的概括。”因此，医务人员要学习哲学，学习辩证法，学会用哲学的思维去分析、研究征服疾病的途径和方法。事实上，不管医学家是否意识到，他总是受哲学世界观支配。当然，一个好的医学家同时也是哲学家，他能自觉地将辩证思维的观点运用到疾病的诊断和治疗中[1-2]。

淋巴瘤是一种来源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，近年来发病率上升较快，目前已经位居10大恶性肿瘤之列。病理诊断是淋巴瘤诊断的“金标准”。但是淋巴瘤的病理诊断是各系统病理诊断中最复杂和最困难的，这和全身淋巴系统的生理和免疫学特点有关。

淋巴瘤病理诊断的困难和复杂性为病理医师所共识，许多年轻病理医师对于淋巴瘤病理诊断更是望而生畏，良恶性疾病鉴别困难，分类复杂，共70多个亚型，病理诊断中充满陷阱和误区，容易误诊，经常会出现一个疑难病例多家医院会诊意见不一致的情况，淋巴瘤病理诊断对病理医师充满挑战，国内著名淋巴瘤病理专家周小鸽教授连续举办12届“全国良恶性淋巴组织疾病鉴别学习班”，还有著名淋巴瘤专家曾说“没有一个病理科大夫在淋巴瘤诊断上没有犯过错误”，正因如此，淋巴瘤病理诊断也是目前国内外临床病理专业的一个热点，充满魅力。淋巴瘤病理诊断之所以困难，主要有以下几个原因：(1)正常淋巴细胞与肿瘤性淋巴细胞难以鉴别，有些惰性淋巴瘤细胞与正常淋巴细胞大小相似，而有些反应性增生淋巴组织细胞异型性大，类似肿瘤细胞形态。(2)淋巴细胞本身具有游走性，通常肿瘤生物学转移的概念不适用于淋巴瘤诊断。(3)淋巴组织形态变化与机体免疫状态及细菌、病毒等的感染密切相关，尤其EB病毒感染更增加了诊断的难度。(4)淋巴瘤本身的复杂性。 淋巴瘤的病理诊断具有不同于其他肿瘤的特点，例如，对于宫颈鳞状细胞癌、胃腺癌等，有经验的病理科医师通过HE切片便会做出准确的病理诊断。而淋巴瘤则不同，通常不是单一因素决定的，单凭HE切片，通常很难做出准确的病理诊断，还要通过免疫组化染色，并且结合临床病史、实验室及影像学检查等情况，有的甚至还要进行分子遗传学检查，经综合分析后才能得出一个正确的诊断。因此，相比于其他肿瘤，在淋巴瘤病理诊断中，更多地体现一种综合分析、辩证思维的观点。

1 淋巴瘤病理诊断中要贯穿联系的观点

1.1 局部与整体的统一

局部构成整体，整体由局部各要素构成，局部和整体存在有机的统一。全身的淋巴系统是一个有机的整体，淋巴组织包括中枢淋巴组织和周围淋巴组织，而全身的淋巴器官也分为中枢淋巴器官和周围淋巴器官，同时淋巴细胞存在再循环，淋巴细胞离开淋巴结进入血循环，部分淋巴细胞经淋巴结的毛细血管后微静脉时，穿越内皮再回到淋巴组织内，形成淋巴细胞再循环。通过再循环，淋巴细胞可以从一个淋巴器官转移到另一个淋巴器官或组织内，由此可见，局部淋巴组织和全身淋巴组织之间是一个有机整体。因此，即使临床表现为局部淋巴结肿大，其实质也不是单一、孤立的病变，而是一个全身淋巴组织系统性病变，这一点在淋巴瘤的病理诊断中非常重要。只要是淋巴瘤就是一个全身性病变，即使表现为局部单发淋巴结肿大。认识到局部与整体统一的观点在淋巴瘤诊断中的意义。

(1)对于淋巴结病变，首先要树立整体思维的观点，临床上即使“以单发淋巴结肿大为主要表现”的病人，也要想到淋巴瘤的可能性，并非只有全身淋巴结肿大才是淋巴瘤，首先要检查病人是否还有其他浅表淋巴结或纵膈淋巴结、腹膜后、肠系膜等深部淋巴结肿大，同时注意病人是否存在全身临床表现，如发热、盗汗、消瘦等表现，而不能“一叶障目，不见森林”。

(2)基于整体局部统一观点，若病人多个部位淋巴结肿大，选取有代表性的且易于取材的淋巴结进行活检，其病变性质应基本反映全身病变；淋巴结穿刺活检也是整体与局部统一的表现形式，通过更加局部的形态表现来反映全身淋巴组织病变。局部病变可以一定程度上反映全身淋巴组织病变，但局部不能完全代表整体，若局部病变阴性，并不能否定全身淋巴瘤的存在，应根据临床情况，必要时不同部位选取淋巴结再行活检。

(3)在淋巴瘤的病理诊断中，形态学上如果淋巴结结构没有全部破坏，只是部分结构破坏，也要诊断淋巴瘤，这也体现了局部和整体的关系，淋巴瘤的发生和形成有一个发展过程和阶段，不是所有病变都处于同一阶段，在淋巴瘤的早期病变，淋巴结结构往往没有全部破坏。

病例1：68岁男性患者，以“左腹痛不适”入院，无发热，B超检查颈部、锁骨上窝、腹股沟、腹膜后多发淋巴结肿大，脾大，取颈部淋巴结活检。HE切片镜下淋巴结结构保存，淋巴窦存在，窦组织细胞增生，淋巴滤泡散在，部分滤泡套区稍有增宽，局部区域病变弥漫，以小淋巴细胞浸润为主，就 HE切片而言，大部分病理医生的意见都是淋巴结结构没有破坏，考虑淋巴结慢性炎或反应性增生。做了免疫组化标记显示：淋巴结T、B淋巴细胞分布大致正常，CD21显示滤泡树突状细胞(follicle dendritic cell,FDC)保存，淋巴结免疫结构也没有破坏，但是CyclinD1免疫组化显示套区B细胞阳性标记，小灶弥漫区域也阳性标记。本例最终病理诊断：(颈部淋巴结)非霍奇金套细胞淋巴瘤(绝大部分为原位套细胞淋巴瘤，局部区域显示侵袭性病变)。

这是一个很好的病例，在同一张切片上既可以观察到原位淋巴瘤的病变，同时还可看到早期原位淋巴瘤向侵袭性淋巴瘤发展的过程，直观地显示了淋巴瘤的进展过程，从中也看到了淋巴瘤病理诊断的复杂性。

(4)在淋巴瘤的具体诊断思路上，一定要贯彻整体思维的观点，既要重视局部，更要着眼全局，要用联系的观点看问题，不可“盲人摸象”只重局部不顾整体。必须要HE形态学、免疫组化、临床信息以及分子生物学四个方面信息综合考虑，辩证分析，整体把握，不能着眼一点，以偏概全，导致错误的结论。

1.2 共性与个性的统一

共性是指事物的普遍性，个性是指事物的特殊性，共性包含个性，个性又存在于共性中，世界上一切事物都是共性与个性的统一。在淋巴瘤的病理诊断中，同样体现了这个思想。淋巴瘤病理诊断不仅要归纳各种类型淋巴瘤共同的组织形态学特点，总结其共性，同时又要对不同类型淋巴瘤具体分析，研究其各自病变特点和规律，研究其个性，做到具体问题具体分析。因此，淋巴瘤病理诊断必须注重共性与个性的统一，求同寻异，淋巴瘤诊断要努力做到“保持共性，突出个性”。

(1)淋巴瘤诊断形态学的基本诊断标准：淋巴结结构部分或全部破坏，单一成片异型淋巴细胞。这是淋巴瘤的共性，T细胞、B细胞淋巴瘤都要遵守这个共同的诊断标准和原则。任何一个淋巴瘤的病理诊断首先都必须服从这个共性原则，遵守这个基本规律，否则淋巴瘤的诊断都难以成立。但是在此基础上又存在各自的个性，具有不同的组织学特点：间变性大细胞淋巴瘤存在典型的“HALLMARK ”细胞，可见肾型核、马蹄型核；滤泡性淋巴瘤常可见到滤泡增生性病变，滤泡增多、拥挤、融合。在淋巴瘤的病理诊断中体现了共性与个性的统一。

(2)淋巴瘤形态学的基本诊断标准并不能穷尽所有类型的淋巴瘤，例如，结外部位的淋巴瘤，鼻腔、胃肠道、睾丸、皮肤等部位发生的淋巴瘤就不存在淋巴结结构的破坏，而具有各自部位个性特点，如结外NK/T细胞淋巴瘤常见到大小不等的异型淋巴细胞，伴坏死，有血管侵犯，核碎常见；胃MALT淋巴瘤可见到淋巴细胞弥漫性浸润，细胞轻度不规则，滤泡植入现象，淋巴上皮病变，但同时仍然有共性特点存在：异型淋巴细胞弥漫性浸润，正常组织结构不同程度破坏，常出现血管、神经、上皮组织的侵犯和破坏，可出现凝固性坏死。这也是所有恶性肿瘤的一个形态学共性：没有组织的破坏，就没有恶性肿瘤，就没有淋巴瘤。

(3)由于淋巴组织的复杂多样，在淋巴组织病变的病理诊断中总是存在一些不同寻常的例外或个性情况，例如，皮肤发生的淋巴瘤一般表皮萎缩，而皮肤间变性大细胞淋巴瘤是一个例外，表皮脚一般是延伸的；淋巴母细胞性淋巴瘤通常TDT、CD34总有一个阳性，罕见情况下TDT、CD34均阴性，而CD99或CD1a阳性；浆细胞瘤通常EB病毒阴性，而罕见情况下也会出现EB病毒阳性浆细胞瘤[3]。因此，在把握共性的前提下，还要深刻认识和掌握淋巴瘤病理诊断中的个性特点，辩证思维，才能做好淋巴瘤病理诊断。

(4)在淋巴瘤的病理诊断中，在各种淋巴瘤所具有的共性免疫组化表型特点之下，偶尔也会出现一些免疫组化异常个性表达。例如，一些B细胞淋巴瘤，有时会出现CD21在B细胞阳性表达，而非FDC网阳性；某些B细胞淋巴瘤会出现CD20的表达丢失[4]，这个时候就要认真分析其共性和个性特点，辩证分析思维，做出正确判断。

1.3 现象与本质的统一

现象是事物的外在方面，是表面的、多变的、丰富多彩的；本质是事物的内在方面，是深藏的、稳定的、深刻的。现象可以直接认识，而本质只能间接认识。现象与本质是统一的。相比于其他肿瘤，淋巴瘤的表象是复杂的、丰富的、多样的，具有很多的陷阱，它可以装扮成不同的假相，很容易迷惑人、欺骗人，淋巴瘤的病理诊断就是要努力认真区分真相与假相，假相与错觉，透过现象揭示事物的本质，使我们的病理诊断更接近于事物的真相，更接近于客观实际。

(1)急性T区增生与淋巴瘤:急性T区增生时淋巴结结构紊乱，淋巴滤泡减少或者消失，副皮质区或滤泡间区扩大增宽，可见弥漫性增生淋巴细胞，细胞体积大，胞浆丰富，核分裂像多见，常给人造成淋巴结结构破坏的假相，很容易迷惑人。急性T区增生表面看像是淋巴瘤，但其本质上仍然是淋巴结的增生性病变，是由T区淋巴细胞高度增生而形成的，深入研究分析发现其特点是病史短，常在1个月内，常伴有EB病毒感染，年轻人多见，常伴高热，增生淋巴细胞常有谱系，大中小细胞都存在，细胞异型性不明显[5]。只有透过现象，认清本质，才能避免误诊。

(2)EB病毒感染与淋巴瘤：EB病毒阳性淋巴组织增殖性疾病时常表现为全身多发淋巴结肿大，高热，肝脾肿大，有时会出现胸腹水，临床表现与淋巴瘤相似，同时在形态学上，淋巴结结构不同程度出现紊乱，淋巴滤泡减少甚至消失，T细胞或B细胞多形性或多克隆增生，或者单形性增生，形态学上也与淋巴瘤相似，表面现象像淋巴瘤[6-7]，但究其本质是EB病毒相关淋巴组织增殖性疾病，与淋巴瘤有着本质的区别，应该仔细观察分析，加以鉴别。

(3)坏死性病变或肉芽肿性病变与淋巴瘤：有些凝固性坏死性病变或肉芽肿样病变，从表象上就是一个单纯的坏死或炎症，但在其表象之下，有时候可能隐藏着NK/T细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤，需要透过现象，仔细寻找淋巴瘤的蛛丝马迹，通过免疫组化染色等仔细加以鉴别和验证，避免误诊。

(4)原位滤泡性淋巴瘤及原位套细胞淋巴瘤：一些淋巴结原位淋巴瘤，包括原位滤泡性淋巴瘤和原位套细胞淋巴瘤，在形态学上可能与淋巴结反应性增生极为相似，淋巴结结构基本存在，有时看不到淋巴结的明显破坏，从表象上看容易误诊为淋巴结反应性增生，对于此类病变一定要认真观察，要想到有原位淋巴瘤的可能性，通过BCL-2、CyclinD1免疫组化染色加以确诊。

2 淋巴瘤病理诊断中要贯穿运动变化的观点

无论什么事物的运动都存在两种状态，相对静止的状态和显著变动的状态，而静止是相对的、暂时的， 运动则是绝对的、持久的。世界上的一切事物都是运动变化的，没有绝对静止。在淋巴瘤的病理诊断中也要贯穿运动变化的观点。对于淋巴瘤病理诊断中运动变化的观点是这样理解的。

(1)对于身体某一部位的肿大淋巴结而言，其始终处在一个运动变化过程中，其运动的结局无非三种——缩小、维持、增大。良性淋巴结增生其淋巴结运动变化的结局一般是缩小或维持原状(也在运动，运动保持平衡状态)，恶性淋巴瘤的肿大淋巴结是不断增大的，病变是不断进展的，即使是惰性淋巴瘤也是缓慢增大的。因此，对于一个肿大淋巴结，如果一次淋巴结活检不能确诊其良恶性，考虑为淋巴组织非典型增生，恶性病变不能排除的话，随诊复查再次活检是最好的方式，因为如果是淋巴瘤，病变始终是要运动进展的，再次或多次活检能够最终确诊淋巴瘤。

(2)对于淋巴瘤的病理诊断而言，自从1832年霍奇金发现霍奇金淋巴瘤以来淋巴瘤病理诊断标准也一直在不断变化发展中，先后经历了RAPPAPORT分类、KIEL分类、LUKES分类、REAL分类、WHO 2001版淋巴造血肿瘤分类、WHO 2008版淋巴造血肿瘤分类，以及最新2016版的WHO分类，对淋巴瘤的认识不断深化、深入，对于以往一些不全面的认识也在不断修订、改正中，同时一些新的淋巴瘤种类也在不断出现。例如，以往的“间变性大细胞淋巴瘤”，现在分为ALK阳性和ALK阴性两个亚型；“CD4阳性的中小T细胞淋巴瘤”，目前将其命名为“CD4+中小细胞T细胞增殖性病变”；“原位滤泡性淋巴瘤”，目前命名为“原位滤泡性肿瘤”，新近又出现了“NK细胞淋巴瘤样肠病” 以及“惰性套细胞淋巴瘤”[8]。所有这些变化说明，淋巴瘤病理诊断也处在一个不断发展变化之中，人们的认识不断深入，没有一成不变的绝对真理。因此，在淋巴瘤的诊断中一定要不断学习新知识，了解学科最新发展，同时不要墨守成规，要敢于质疑旧的理论和观点，树立发展变化的观点，这样才能不断促进淋巴瘤学科的发展。

(3)时间是检验淋巴瘤病理诊断的标准。对于一个肿大淋巴结的病理诊断，由于取材不好、制片不清楚、病变不典型等各种原因导致病变良恶性难以判断，或者各位病理专家诊断意见不一致，哪一个是正确的病理诊断？时间是检验淋巴瘤病理诊断的标准，是验证诊断结论的最好办法，而不是专家和权威的结论。

病例2：老年男性患者，70岁，以“头晕恶心8月余，左耳听力丧失”入院，CT检查：纵膈、双侧腋窝、腹股沟、腹膜后多发淋巴结肿大，肝脾大，高粘血症、神经系统、消化系统症状明显。骨髓检查，浆细胞增多。取腹股沟淋巴结活检，淋巴结活检显示镜下淋巴结结构基本存在，淋巴滤泡存在，淋巴窦开放，滤泡间区内见大量浆细胞及浆样细胞浸润，免疫组化浆细胞具有克隆性，病理诊断：淋巴浆细胞淋巴瘤。

此病例在全国淋巴瘤疑难病例读片会上进行讨论，会上国内知名病理专家意见分歧，有争议，部分专家认为虽然淋巴结内大量浆细胞浸润，浆细胞克隆性增生，但是因为大部分区域淋巴结结构存在，此时诊断淋巴瘤证据似乎不足，不同意诊断，但是随访资料显示虽经治疗，5个月后病人死亡，因此，本例的最终诊断也就自然明确了，时间是检验淋巴瘤病理诊断的标准。

3 淋巴瘤病理诊断中要贯穿矛盾的观点

矛盾论就是要用矛盾的观点来看待事物。用唯物辩证法的观点来看，矛盾存在于一切事物的发展过程中，矛盾具有普遍性、永恒性，每一事物的发展过程中都存在着自始至终的矛盾运动，没有矛盾也就没有发展，事物的发展，其主要原因就是事物内部矛盾的发展。在方法论上，在处理问题时要抓住事物主要矛盾[9]。在淋巴瘤病理诊断上，也要贯穿矛盾论的观点，要承认矛盾、认识矛盾，抓住淋巴瘤诊断中的主要矛盾，矛盾观点在淋巴瘤病理诊断中的具体应用体现在以下几个方面。

3.1 基因重排克隆性不等于淋巴瘤

理论上基因重排阳性常提示淋巴瘤的发生，但是实际上两者之间并不能等同。首先，淋巴组织IGH及TCR基因重排存在约5%的假阴性和假阳性，因此淋巴组织基因重排结果阳性并不一定是淋巴瘤，而基因重排阴性也不能完全排除淋巴瘤。其次，对于某些类型淋巴瘤，虽然有淋巴瘤发生，但并不出现基因重排，如NK/T细胞淋巴瘤；反之，有些淋巴组织增生性病变虽然出现了IGH或TCR受体基因重排，但也并不能就直接诊断淋巴瘤，例如，皮肤的淋巴瘤样丘疹病常出现TCR受体克隆性基因重排，但它并不是淋巴瘤，因此基因重排结果与淋巴瘤病理诊断之间具有矛盾性，一是要认识到矛盾的存在，二是若基因重排结果与淋巴瘤诊断存在矛盾时，要对各种信息综合分析考虑，抓住主要矛盾，做出正确的判断[10]。

3.2 淋巴组织克隆性增生不等于淋巴瘤

理论上淋巴组织克隆性增生提示淋巴瘤的发生，但是实际上淋巴组织克隆性增生不等于淋巴瘤，例如，“单克隆性B淋巴细胞增多症”，“意义不明的单克隆性γ球蛋白血症”[11-12]、“NK细胞淋巴瘤样肠病”以及发生在某些特殊部位的淋巴组织克隆性增生，例如扁桃体、宫颈、肛管等，根据近年来研究报道，这些部位淋巴组织病变即使克隆性增生，往往也不发展为淋巴瘤，而多呈现一个良性增生病变结局，如同在身体其他部位也存在“微小惰性癌症”一样，有时并不需要治疗，可以带瘤一生存在[13]。因此，淋巴组织克隆性增生与淋巴瘤之间存在矛盾，同样在矛盾发生时要抓住主要矛盾，综合分析判断。

3.3 全T细胞抗原丢失不等于淋巴瘤

一般情况下，全T细胞抗原的一个或几个表达缺失常提示T细胞淋巴瘤发生，但是实际上T细胞抗原丢失并不意味一定会发生T细胞淋巴瘤，例如，“淋巴瘤样丘疹病”时存在CD5抗原丢失，“Kikuchi病”时常存在CD5丢失，正常皮肤组织也常存在CD7抗原的丢失，但它们都不是淋巴瘤，因此全T细胞抗原丢失与T细胞淋巴瘤诊断之间存在矛盾，要判断是否真正有淋巴瘤发生，还需要抓住主要矛盾，综合分析判断。

病例3：10岁男孩，间断高热一月余，颈部淋巴结肿大，取淋巴结活检，镜下显示淋巴结结构紊乱，正常淋巴滤泡几乎不见，可见地图状坏死，病变区域淋巴细胞体积增大，细胞核不规则，有异型性，伴有组织细胞吞噬现象，免疫组化显示T淋巴细胞增生明显，仅少量B细胞残留，FDC网破坏，CD5表达丢失。

如果没有经验，看到T细胞异型增生，全T抗原有丢失，很容易误诊为儿童T细胞淋巴瘤，但是如果注意到临床病史短、起病急、化验检查白细胞低，形态学上不见中性粒细胞，免疫组化表达MPO、CD68，那么就会得出正确的病理诊断：(颈部淋巴结)组织细胞坏死性淋巴结炎，而不会因为T细胞抗原丢失而误诊为T细胞淋巴瘤。

4 淋巴瘤病理诊断中要准确把握量变和质变

任何事物的发展存在量变和质变，量变质变规律揭示了事物发展变化形式上具有的特点，从量变开始，质变是量变的终结。淋巴瘤的发生不像其他肿瘤是从干细胞起源的，淋巴瘤的发生往往是正常的淋巴细胞分化的某一个阶段出了问题，它变成了淋巴瘤。对于淋巴瘤的发生中如何体现量变质变规律我们还缺乏足够的认识，但是在淋巴瘤的病理诊断中常常存在一个量变质变问题，我们常常在问“这个形态学表现和免疫组化表型够诊断淋巴瘤吗？”这实际上也体现了一个量变质变的问题，也就是这个量变是否够发生质变？因此，在淋巴瘤的诊断中，我们要准确把握量变质变，在量变到达一定程度时敢于承认质变，同时在条件不满足时，不要过度诊断。

5 辩证否定观，树立创新意识

唯物辩证法中的否定之否定规律揭示了事物发展与完善需要的过程与阶段。 事物在发展过程中，从肯定到否定，再由否定到二次否定，通过辩证地既克服又保留，既批判又继承，不断地向新事物转化。对事物的认识是螺旋式上升，认识不断深化，逐步接近或到达事物的本质[14-15]，对淋巴瘤的诊断和认识也是如此，要树立辩证否定观，要有创新的思想和意识，要认识到事物总是在发展变化中，没有绝对真理，没有一成不变的认识，通过认真的观察和研究，我们也有可能发现一些新的淋巴瘤病种和规律，为淋巴瘤学科发展做出我们的贡献。我们基于临床实践观察以及理论分析研究，首次创新性地提出了“良性淋巴瘤”的概念，这是对传统理论“淋巴瘤都是恶性肿瘤”的一个挑战，当然也并不一定完全正确，还需要进一步的考验和验证，但可以引发学者们对淋巴瘤本质的探讨和思考[10]。

综上所述，淋巴瘤的病理诊断是极其复杂的，在淋巴瘤的病理诊断中，一定要坚持辩证思维，按照联系、发展、矛盾统一的观点去分析和认识淋巴组织病变，只有这样才最有可能做出准确的病理诊断，更接近于客观真相。