抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎精神症状特点

何笑笑 薄琳 关鸿志 赵希希 郭小兵 及晓 尹利 王乾贝 任海涛 朱辉✪

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体 （N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎是近10年开始报道的新型自身免疫性脑炎。该病早期即伴随丰富的精神行为症状[1-3]，有超过40%的患者以精神症状首发，首诊精神科的比例达60%～77%，患者表现为激越冲动、情感异常、幻觉妄想、行为脱抑制及失眠等，极易误诊为功能性精神障碍而延误治疗，而及早确诊并给予免疫治疗是本病预后良好的关键[4]。因此，早期识别抗NMDAR脑炎的精神症状对疾病诊治、预后意义重大。抗NMDAR脑炎的精神症状缺乏特异性[1-3]，本文对11例以精神症状首发并被误诊为功能性精神障碍的抗NMDAR脑炎患者早期精神症状进行分析，为精神科医师早期识别该病提供可参考的线索。

1 对象与方法

1.1 研究对象对2014年12月至2018年4月于北京安定医院住院的可疑脑炎患者进行随访，筛选抗NMDAR脑炎患者。纳入标准：①以精神症状首发并首诊精神科；②血、脑脊液样本均经北京协和医院神经科检测，脑脊液抗NMDAR抗体阳性，伴或者不伴血清抗NMDAR抗体阳性，根据《中国自身免疫性脑炎诊疗专家共识》[5]的诊断标准确诊为抗NMDAR脑炎。排除标准：①既往有精神障碍史者；②诊断及结局资料不全患者。最终纳入11例患者。所有患者本次因被误诊为功能性精神障碍就诊于北京安定医院，患者家属签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 通过查阅病历、对主管医生和家属访谈，回顾11例患者的人口学及病史资料，包括年龄、性别、前驱症状或前驱事件、首发精神症状及症状出现时间，首诊精神科的时间，精神症状具体表现，精神障碍状态学或疾病分类学诊断，转诊综合医院的依据。经门诊或电话随访患者脑脊液检测的结果、确诊为抗NMDAR的时间、疾病转归等。

1.2.2 量表评估 患者自北京安定医院转诊后继续随访，在北京协和医院脑脊液检测并确诊为抗NMDAR脑炎时，采用神经精神症状问卷（neuropsychiatric inventory,NPI）[6]对患者的精神症状频度、严重程度进行回顾性评估，由照料者作答。该量表包括妄想、幻觉、激越/攻击、抑郁/心境恶劣、焦虑、情感高涨/欣快、情感淡漠/漠不关心、脱抑制、易激惹/情绪不稳定、异常运动行为、睡眠/夜间行为及食欲和进食障碍等共12项症状。其中脱抑制包括情绪不稳、时哭时笑、注意分散、攻击性或不恰当的言语行为、自我破坏性行为、性活动增强等[1，6]。各项症状分别按照频度（1～4级）和严重程度（1～3级）评分，另有0代表无该项症状，二者的乘积即为本条目得分（0～12分），12个条目得分之和为量表总分。该量表尚无针对脑炎患者的信效度研究，其中文版在痴呆患者中的信效度良好[7]。

1.2.3 临床评估 由包括至少1名副主任医师在内的医生组进行临床检查、讨论。根据文献报道[1,3,8]、对精神疾病鉴别诊断的意义、精神科对症干预方法不同、对免疫治疗配合度的影响等列出精神症状群，包括5组：激越冲动（对应NPI量表中的激越/攻击），情感异常 （包括NPI中的抑郁/心境恶劣、焦虑、情感高涨/欣快，情感淡漠/漠不关心、易激惹/情绪不稳定，另外包括自杀观念和行为），幻觉妄想（对应NPI的妄想、幻觉），紧张症（依据《美国精神障碍诊断与统计手册第5版》（DSM-5）进行诊断[9]），及其他症状（包括 NPI的睡眠/夜间行为、食欲和进食障碍，另外包括感觉异常、感知综合障碍等该病常见症状）。按照国际和国内自身免疫性脑炎共识临床症状分组[4-5,10]，本文将除精神症状之外的其他临床表现定义为警示症状，以警示精神科医生注意器质性精神障碍可能，包括谵妄、抽搐、认知/记忆障碍、言语障碍、不自主动作或运动障碍、自主神经功能障碍。癫痫发作因精神科较少进行长程脑电图监测以确诊，故描述为抽搐；中枢性低通气在精神科无监测，不单独列出。8周内每周评估患者的临床症状，评估截止至患者自精神科医院转院。

1.3 统计学方法采用EpiData软件录入资料，SPSS 21.0进行统计分析。患者年龄等正态分布资料用均数±标准差（±s）描述；病程时间、住院时间等及NPI评分等非正态分布资料用中位数 （下四分位数，上四分位数）[M（QL，QU）]描述；因总样本仅11例，各症状出现情况以例数描述。

2 结果

2.1 临床特点11例患者年龄 13～46岁，平均（29.9±9.1）岁；男6例，女 5例。出现精神症状至首诊精神科的时间为7～75 d，中位数及上下四分位数为20（8，21）d；在精神科住院总时间为1～132 d，中位时间 8（4，36）d；从首发症状出现至确诊时间为 17～154 d，中位时间 33（21，68）d。 2 例患者精神疾病家族史阳性；4例患者存在婚姻感情、经济或学业受挫的精神心理刺激；4例患者存在头疼、眼花、乏力的前驱症状，1例患者确诊伴畸胎瘤，仅在精神科住院1 d即因出现抽搐而转诊，余10例肿瘤筛查阴性，在精神科住院滞留中位时间9（4，39）d，肿瘤阴性的患者在精神科住院时间较肿瘤阳性的1例患者时间更长。首诊精神科主要原因为激越冲动（5例）、自杀观念或行为（5例）、言语异常（6例），误诊疾病为分离转换性障碍（3例）、抑郁状态（3例）或抑郁发作（1例）、精神分裂症（2例）、急性而短暂的精神病性障碍（2例），转诊神经科主要依据为谵妄和/或抽搐（6例）。1例患者快速进展为恶性紧张症[11]，出现体温升高（体温≥38℃）、大汗、心动过速（心率较基线升高≥25%），以及缄默、木僵、摇头、违拗、震颤、抽搐、肌酸激酶升高等，最终因多器官功能衰竭死亡；其余10例患者预后良好，恢复正常的工作学习生活。

2.2 NPI评分11例患者NPI涉及的12项精神症状均有得分，精神症状呈现多样性特点。每例患者NPI各项得分为0～12分，各项精神症状从无至症状严重，严重程度不一。NPI评分30～78分，中位数为63（41,66）分。 详见表1。

2.3 精神症状11例患者出现的精神症状包括幻觉妄想、情感异常、激越冲动、紧张症及其他症状，除4例患者未出现紧张症外，其余症状群在所有11例患者中均出现。8例患者存在自杀观念或行为，其中2例自杀未遂。

11例患者各精神症状首次出现时间：在发病后的第1周，感觉异常、现实解体、食欲、睡眠等其他症状最常见（10例），其次是情感异常（8例）和幻觉妄想（4例），激越冲动在发病后第2～3周出现较多（4例），紧张症出现早晚不一，在第2周出现最多（3例），所有精神症状在第1～3周均可出现。详见图1。

2.4 警示症状11例患者出现的警示症状：谵妄表现为意识模糊，呈波动性，定向力及注意力下降，伴随精神运动异常；抽搐发作表现为震颤或全身肌肉僵直；认知/记忆障碍表现为近记忆或计算力下降，走失，组织计划下降，如不知道自己要做什么、买错物品等；言语障碍表现为言语增多、逻辑内容紊乱、模仿言语、刻板言语、缄默等；不自主动作或运动障碍表现为摇头、手部打游戏样动作、搓脚、刻板动作等；自主神经功能障碍表现为体温升高、心率增快、大汗、尿失禁等。

11例患者警示症状出现时间：谵妄、抽搐、自主神经功能异常各有2例患者在发病后的第1周出现，认知障碍第2周出现最多（6例），言语异常在发病后的前3周共9例患者出现。精神症状与警示症状在疾病早期（1～3周）即伴随出现。详见图2。

3 讨论

NMDAR为谷氨酸受体之一，与精神分裂症、双相情感障碍、强迫症等多种精神疾病有关[12]。抗NMDAR脑炎患者的NMDAR功能受损[10]，患者早期伴随丰富的精神症状。本文基于对11例早期误诊为功能性精神障碍的抗NMDAR脑炎患者精神症状的分析，从精神症状特点、症状多样性、症状出现的时间顺序等三方面讨论抗NMDAR脑炎精神症状特点，以早期识别该病。

图1 不同时间点精神症状首次出现的例数

图2 不同时间点警示症状首次出现的例数

表1 11例抗NMDAR脑炎患者NPI评分[M（QL,QU）]

多项研究[1,3-4,8,13]报道抗NMDAR脑炎精神症状常见情感异常、激越冲动、幻觉、妄想、怪异行为、紧张症等。①激越冲动、脱抑制：通常是患者就诊于精神科的首要原因，也是影响后续检查、治疗配合度的主要因素，是需要精神科干预的最主要症状，本文11例患者均存在激越冲动。激越常呈现突然、无目的性特点，行为不计后果且与周围环境显著不协调，如乱冲撞、脱衣、外走等。②幻觉妄想：是患者被误诊为精神分裂症的最主要原因，本文2例被误诊为精神分裂症的患者均因存在幻觉和妄想。抗NMDAR脑炎中幻视较幻听更常见[1]，幻视内容色彩鲜明、多变；幻听常为单调声音，少见言语性评论性、议论性幻听；妄想片段、不系统、不固定。③紧张症：是抗NMDAR脑炎区别于其他器质性精神障碍潜在的主要特征[1,14]，儿童患者更常见[14]，以木僵与兴奋交替、缄默、违拗、刻板运动、伴鬼脸（哭/笑）为主，常伴随不自主运动。本文7例患者表现为紧张症，1例进展为恶性紧张症并因多器官功能衰竭死亡。④自杀观念及行为：本文11例患者中有8例患者存在自杀观念或行为，男女各4例，2例自杀未遂患者的自杀行为具有冲动、无计划性特点，方式均为割腕，4例曾使用抗抑郁剂，6例伴抑郁情绪，本文该症状出现率（8/11）远高于 ZHANG 等[15]报道的 13%（17/133）。 ⑤其他症状常见感觉过敏、现实解体、失眠等，与文献报道相一致[8，13，16]。⑥本文 4 例存在感情、经济或学业受挫的精神心理诱因，2例精神疾病家族史阳性。其中1例家族史阳性患者以孤立的精神症状起病，半年后才得以确诊，精神症状总持续时间约1年，激素联合免疫球蛋白治疗后精神症状完全消失，与大多数抗NMDAR脑炎急性起病、精神疾病家族史阴性的特点不符[1，10]，极易误诊。精神创伤、精神疾病阳性家族史对抗NMDAR脑炎患者精神症状特点的影响目前尚无报道，临床工作中对治疗抵抗或抗精神病药不耐受的精神疾病患者，要及时重新思考诊断，详细查体及完善脑电图甚至脑脊液等检查，减少误诊。

NPI[6]对精神症状涉及面广，本文11例患者在NPI各项条目上均有得分，提示抗NMDAR脑炎精神症状呈现多样性[1]。但不足的是NPI尚无在自身免疫性脑炎患者中的信效度研究。

精神症状常出现在抗NMDAR脑炎起病的第1～3周[16]，基本在发病后的前 10 d出现[17]。本文 11例患者的精神症状集中出现在第1～3周，与文献报道相一致，短时间内出现多种精神症状是抗NMDAR脑炎区别于功能性精神障碍的重要特征。精神症状第1周以感觉异常、现实解体、睡眠障碍等最多见，逐步在第2～3周出现情感异常、幻觉妄想、激越冲动，提示病情进展加重，本文11例患者均在此期首诊精神科。与此同时，患者出现的警示症状，如抽搐、认知/记忆障碍、言语异常、谵妄等，是警示精神科医生鉴别诊断的最主要依据，也是导致精神症状不典型的原因。文献报道癫痫发作、认知损害通常在起病后的前10 d出现，意识障碍、自主神经功能障碍、运动障碍常在第10～20 d出现[17]。因此，对于急性起病、精神症状在1～3周内表现多样的患者，受激越冲动、情绪不稳、幻觉妄想等支配不能配合精神检查时，仔细识别警示症状是精神科医生早期筛查本病的关键环节，本文6例患者就因识别到谵妄和/或抽搐而转诊神经科。

本文对抗NMDAR脑炎患者的精神症状进行回顾分析，所选案例精神症状丰富，代表性强，能够呈现出抗NMDAR脑炎精神症状的主要特点。但研究样本量小，无对照组，对疾病预后等的临床指导意义存在限制。未来可在多中心开展前瞻性对照研究，以进一步探讨该病精神症状特点，协助精神科医生早期识别该病，改善疾病预后。