卵巢早衰的研究进展

王亚如，苏 健 ，狄晓倩，李亚敏

( 1.河北中医学院妇科教研室,石家庄 050090； 2.石家庄市中医院妇二科,石家庄 050000)

卵巢早衰是指妇女在40岁之前，由于卵巢功能衰退而出现围绝经期潮热盗汗、性欲减退、阴道干涩、失眠、月经减少、稀发，甚则闭经，乃至不孕的一系列症状，同时伴随体内雌激素降低，卵泡刺激素升高，黄体生成素升高或不变[1]。中国传统医学认为发生卵巢衰竭的主要原因在于肾虚，所以在治疗上以滋肾阴补肾阳为主，同时根据患者的具体情况辨证施治。目前西医未能明确卵巢早衰的发病机制，考虑主要与遗传、免疫、环境有关[2],现代医学的治疗方案主要以雌孕激素替代疗法为主，同时还有超促排卵、卵巢冷冻移植、免疫调节等，但存在多种不良反应的制约，所以西医治疗卵巢早衰还需要更加努力地探索疗效更优、不良反应更少的治疗方法，临床医家通常进行中西医结合治疗的探究，取其精华，去其糟粕，以更好地治疗患者。现将卵巢早衰的病因病机及治疗的研究进展进行综述。

1 卵巢早衰的病因病机

1.1中医病机 卵巢早衰在我国古代医书中没有明确的病名，但是古代医家所说的经断前后诸证、闭经、不孕却与它有密切的关系，历代医家主要从肾虚、肝郁、脾虚、痰湿、血瘀等方面辨证论治。

1.1.1肾虚——致病之基 传统医学认为卵巢功能减退的病因病机主要与肾密切相关。《黄帝内经》中记载“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”[3]。说明肾气的盛衰，天癸的至竭直接关系着女子月经的来潮及孕育，肾气乃肾精所化之气，若其不足则可导致冲任不固，血海满溢失常及不能摄精成孕而致月经过少、闭经甚至不孕；肾阴是肾所藏之阴精，是肾气功能活动的物质基础，肾精充足则肾气盛，若肾阴亏虚，则精亏血少，冲任血虚，血海不能按时满，可致月经过少、闭经，冲任血虚，不能凝精成孕，可致不孕，腰为肾之府[4]，肾主骨生髓，肾之精亏血少，可导致腰腿酸软、头晕耳鸣、失眠；肾阴不足，虚阳上越，则可导致烘热汗出；肾阳命门之火，是机体温煦气化的物质基础，若肾阳不足，冲任失于温煦，胞脉虚寒，可至不孕，胞脉受寒，血行迟滞，而致月经过少，甚则闭经，肾阳虚命门火衰，中阳不振，可至形寒肢冷。

1.1.2肝郁脾虚——致病环节 叶天士《临证指南医案》云“女科病，多倍于男子，而胎产调经为主要……从左而起，女子以肝为先天也。医人不晓八脉之理，但指其虚，刚如桂、附，柔如地、味，皆非奇经治法”[5]，由此肝在女子胎产调经中的作用可见一斑；肝藏血，主疏泄，司血海，喜条达，调气机[6]。女子经带胎产虽与肾、肝、脾胃的功能均有密切联系，但肝为三者之间的枢纽。肾精虽是月经产生的根本，但必须化以为血，藏之于肝，注之于冲脉，始能转化为月经，肝肾之间，一主疏泄一主闭藏，两者相互制约，相辅相成，共同调节女子生殖生理；与此同时，脾升胃降，亦赖于肝的正常疏泄功能。“阴阳者，血气之男女也”，女性血气偏于阴性，阴性易凝结，故易忧郁，若情志不畅，肝气郁结，则血为气滞，冲任失畅，胞脉阻滞，引起经行不畅、闭经等；若肝血亏虚，则冲任胞宫血气匮乏，而致月经过少、闭经或不孕等。李东垣在《兰室秘藏》中阐述了妇人经闭不行的原因，认为妇人脾胃虚弱日久或身体羸弱致气血俱虚，进而导致经闭不行，脾为气血生化之源，内养五脏，外濡肌肤，是维持人体后天生命的根本，同时脾气主升，对血液有收摄、控制的作用，肾虽为先天之精，但也需要依赖脾所化生的后天精气来充养，若脾肾亏虚，则生化乏源，气血俱虚，导致冲任胞宫气血不足，而致经闭不行[7]。

1.1.3痰湿、血瘀——致病条件 《万氏妇人科》论述了体型偏胖的人体内痰湿聚集，久而聚湿成痰，因痰凝经络阻滞气血而致月经减少或闭塞[8]；朱丹溪在《丹溪心法》中同样提出喜食肥甘厚味之妇人，体内痰湿凝聚而致月经不调甚则不能成胎，谓之躯脂满溢，闭塞子宫，由此可见饮食伤脾后，运化功能失常，津液失布，聚而成痰，导致痰湿阻滞经络，气血运行不畅，继而导致月事不畅或闭经、不孕等[9]；《陈素庵妇科补解》云“妇人月水不通，属瘀血凝滞者，十之七、八”[10]。由此可见，瘀血阻滞经络，导致气血运行受阻，“闭”则不通，不通则导致月经来时不畅或闭经，经络瘀阻，也可闭塞胞宫，导致不孕。

1.2西医病因 现代医学认为卵巢早衰与遗传、自身免疫功能异常、酶学缺陷(高半乳糖血症、17-羟化酶缺乏症)、促性腺激素传导障碍、感染因素(流行性腮腺炎)、氧化应激及医源性损伤(抗肿瘤治疗、卵巢手术)有关。①近年来国内外专家学者认为，卵巢早衰与X染色体及常染色体基因病变有关，X染色体数目畸形或其基因突变均可引起卵子生成发育障碍，导致卵巢早衰[11]。②有学者提出卵巢是不受自身免疫系统保护的，进一步支持免疫系统致病的学说[12]；有研究结果表明9%～40%的卵巢早衰患者会合并一些自身免疫性疾病，12%～33%的卵巢早衰者患有甲状腺疾病[13]。③卵巢早衰也会因酶的缺乏而发生，如由于自身体内缺乏半乳糖1-磷酸尿苷转移酶而导致的半乳糖血症，因该病会使体内的半乳糖增多，进而改变促性腺激素生物学的活性，损害胚胎卵泡细胞生长，最终造成卵泡过早的衰竭[14]。④卵巢手术因存在破坏卵巢血液供应的风险也会导致卵巢早衰的发生[15]。⑤张秀等[16]在研究卵巢早衰的病因发展中论述，有些继发性闭经的患者卵巢并未衰竭而是对内源性促性腺激素(促卵泡素和促黄体生成素)无反应，最后出现卵泡衰竭、闭经，甚至不孕的典型卵巢早衰症状。现代医学对卵巢早衰病因的研究发现，卵巢早衰是对女性卵巢功能衰退疾病晚期的诊断，目前国际上逐渐以早发性卵巢功能不全替代以往对卵巢早衰的认识[17]。可见，现代医学对卵巢早衰的认识正在逐渐成熟和全面。

2 中西医治疗卵巢早衰

2.1中医治疗卵巢早衰 中医治疗以补肾为主，在其基础上根据患者的临床症状辨证施治。滕秀香[18]在研究柴松岩教授治疗卵巢早衰的经验方时，认为柴老在治疗卵巢早衰时的用药规则是补肾填精兼活血化瘀治疗。龚菊平和黎玉媚[19]在探讨益肾活血经验方剂对卵巢早衰患者性激素的影响中时发现，益肾活血经验方剂对卵巢早衰患者性激素水平的调整功能优于己烯雌酚和黄体酮的序贯疗法。关煜[20]在补肾疏肝养血法治疗卵巢储备功能下降的临床观察中，通过给予患者补肾疏肝养血方口服，最后得出补肾疏肝养血方较激素在治疗卵巢早衰疗效显著。安世真[21]研究34例患者服用滋补肝肾、填精养血方的临床疗效，连续治疗3个周期后观察临床效果明显。何佳玲[22]运用加减二仙汤(淫羊藿、仙茅、当归、丹参、柴胡、甘草、菟丝子)治疗肾虚肝郁型卵巢早衰闭经患者，临床疗效显著。侯丽莹等[23]对杨正望教授治疗卵巢早衰的临床经验进行总结，认为治疗卵巢早衰补肾为本，疏肝健脾为要，方用归肾丸加减逍遥散(熟地黄、枸杞子、山茱萸、菟丝子、山药、茯苓、当归、柴胡、白芍、白术、薄荷、生姜)组成，诸药配合，共奏补益肾精、疏肝理气、健脾益气、养血调经之效，效果明显。

中医治疗除使用中药外，还包括针灸治疗，针灸治疗具有广泛的调节作用，可以调整患者体内的激素水平，同时也可以持续作用于垂体的促性腺激素[24]。张毅敏等[25]研究针刺对于卵巢早衰大鼠磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的影响发现，针刺治疗卵巢早衰具有一定的优势，并且取得与雌激素相当的治疗效果。罗玺等[26]采用系统综述与Meta分析研究发现，与单纯服用西药相比，针灸治疗卵巢早衰疗效更佳。李晓彤[27]在总结房繄恭教授研究针灸治疗卵巢早衰思路中论述了房繄恭教授通过针刺一组特定的穴位治疗卵巢早衰，以达到补益肾精、调理冲任、调畅情志的目的，效果明显，因其能促进排卵，使月经来复，恢复卵巢功能而被称为“调经促孕针法”。

2.2西医治疗卵巢早衰

2.2.1激素替代治疗 目前临床上治疗卵巢早衰以雌孕激素替代疗法为主，其治疗卵巢早衰的机制有两方面：①通过作用于靶器官促进卵泡的发育成熟及排出，从而调整月经周期，改善雌激素缺乏症状;②通过反馈作用调节人垂体促性腺激素的功能来调理生殖内分泌，进而改善患者的生活质量。周文勤[28]在河车大造丸联合激素替代疗法治疗卵巢早衰的临床效果分析中指出，单纯使用雌孕激素替代疗法治疗47例肾虚型卵巢早衰的有效率达72.34%。马平兰[29]在补肾疏肝方联合激素替代治疗肾虚肝郁型卵巢早衰中发现，中药组(n=40，补肾疏肝方)与西药组(n=40，戊酸雌二醇)中医症候积分、激素水平、窦卵泡数等各方面改善无明显差异，西药组临床有效率达85%，中药组临床有效率为77.5%，可见雌孕激素替代治疗肾虚肝郁型卵巢早衰也有较好的临床疗效。

2.2.2免疫治疗 对于伴有免疫性疾病的卵巢早衰患者通过治疗自身免疫性疾病有可能会促进卵巢的恢复，临床中通常使用糖皮质激素治疗。施晓波等[30]通过分别给予自身免疫性卵巢早衰小鼠模型糖皮质激素、雄激素治疗，得出糖皮质激素和雄激素在改善自身免疫性卵巢早衰小鼠的病情中治疗效果相似；但是也有结果表明糖皮质激素会有不良反应。Kalantaridou等[31]在研究2例应用糖皮质激素治疗自身免疫性卵巢早衰患者中，发现1例并发医源性库欣综合征和膝关节坏死。

2.2.3诱导排卵 对于有生育要求的患者，可通过使用促性腺性激素促进卵泡发育及排卵，在激素替代治疗的基础上应用促排卵药物会增加卵巢的敏感性[32]。常用的促排卵药物有来曲唑、氯米芬、尿促性素、绒促性素，但经临床研究表明，此方法会出现高排卵率、低受孕率的情况，易使内源性卵泡刺激素进一步升高，加重卵巢功能衰退[33]。余芝芝[34]在研究来曲唑诱导排卵的特征及雌二醇水平对妊娠率影响的临床研究中发现，来曲唑较枸橼酸氯米芬更能提高卵巢的单卵泡发育率，但来曲唑更进一步降低了雌激素水平，所以建议在卵泡早期使用来曲唑，及时停药，提高生殖安全。

2.2.4间充质干细胞(mesenchymal stem cell，MSC)疗法 近年来有学者认为，MSC疗法可以修复及重建受损组织[35]，所以将其运用在治疗卵巢早衰上有希望恢复卵巢的功能。MSC疗法主要包括骨髓MSC、羊水干细胞、羊膜MSC等；骨髓MSC可以促进卵泡的生长及修复颗粒细胞，提高卵巢的血运功能，从而起到改善卵巢功能的作用[36]。其余治疗方法还有赠卵疗法、卵巢冷冻移植，但应用因为受到技术及伦理、不良反应的制约，都未能在临床中达到普及，还需进一步研究。

2.3中西医结合治疗卵巢早衰 在中西医结合治疗卵巢早衰中最常用到的是中药与雌孕激素替代疗法联合治疗，且两者联合取得的疗效更为显著。石彩歌[37]将42例卵巢早衰患者随机分为治疗组和对照组，治疗组给予人工周期激素与中医抗巢衰方治疗，对照组给予人工周期激素治疗，结果表明中西药结合在提高雌激素的方面优于对照组。朱春兰和夏亦冬[38]在中药结合激素替代疗法治疗卵巢早衰研究中，用自拟加味归肾丸联合结合雌激素片与单纯使用结合雌激素片治疗卵巢早衰，治疗组在降低卵泡刺激素、黄体生成素，提高雌激素水平等方面优于对照组。崔刚[39]在西医治疗的基础上给予患者口服益经汤(炒白术、炒山药、熟地、炒白芍、人参、炒杜仲、酸枣仁、当归、牡丹皮、柴胡、沙参)，结果表明中西医结合治疗女性卵巢早衰的临床效果显著。董晓英和柳顺玉[40]用中药毓麟珠(熟地、当归、川芎、酒芍药、党参、茯苓、白术、菟丝子、鹿角霜、炒杜仲、川椒、炙甘草)治疗脾肾阳虚型卵巢早衰，治疗组给予中药毓麟珠加西药克龄蒙(戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装)治疗，对照组给予单纯克龄蒙治疗，治疗结束后治疗组的有效率优于对照组。可见，中西医结合治疗卵巢早衰疗效确切。

3 心理疗法

卵巢早衰患者多伴有精神压力大的现象，所以疏导患者心理也很关键。余芳等[41]研究雌孕激素结合心理疏导治疗卵巢早衰，结果提示结合心理疏导治疗优于单纯西药治疗。兰蔚青[42]研究了40例卵巢早衰患者，治疗组给予雌孕激素结合心理干预，对照组给予单纯西药治疗，结果表明治疗组患者的临床疗效明显，幸福指数明显提高，可见心理治疗对于卵巢早衰患者病情的恢复有一定作用。

4 小 结

卵巢早衰具有发病率高、治愈困难的临床特点，因此卵巢早衰成为妇科临床的研究热点。卵巢早衰中医的病因病机主要是以肾虚为主，肝郁脾虚、痰湿血瘀为标，中医治疗卵巢早衰主要从补肾论治，同时还应结合活血、疏肝理气、健脾等辨证论治；卵巢早衰西医病因机制尚未明确，已知存在的有遗传、免疫、环境、医源性等因素；在治疗上西医主要是以药物治疗和手术治疗。西医及中医治疗卵巢早衰疗效确切，存在的主要问题中医是辨证分型欠缺标准，西医主要是存在副作用较大，所以探索新的治疗方案、新的治疗技术成为了医学研究者所面临的重要问题。