多囊卵巢综合征子宫内膜胰岛素抵抗的中西医治疗进展

李慕白，陈靖馨，王婷婷，马红丽※

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院妇产科，哈尔滨 150040； 2.黑龙江中医药大学研究生学院，哈尔滨 150040)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育龄期女性常见的内分泌疾病之一，患者常出现持续无排卵、卵巢多囊改变，并伴有雄激素过高的临床或生化表现。依据鹿特丹诊断标准，PCOS的发病率可高达15%[1]。PCOS患者中胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)的发病率为50%～70%[2]。研究证实，部分PCOS患者的子宫内膜存在局部IR，此外，PCOS患者子宫内膜也可能因全身IR而发生病变，子宫内膜容受性下降、子宫内膜增生甚至子宫内膜癌等子宫内膜病变引起的妊娠率下降、流产率上升等均与此有关[3]。单纯促排卵治疗并不能改善和治疗PCOS-IR患者的子宫内膜病变，现基于国内外研究对中西医改善PCOS患者子宫内膜局部IR或治疗IR导致的子宫内膜病变的进展予以综述。

1 改善生活方式及运动治疗

肥胖特别是腹型肥胖是PCOS患者的临床表现之一，也是影响PCOS发病率的因素之一。张小魏等[4]对60例PCOS患者的研究发现，体质指数(body mass index，BMI)与子宫内膜胰岛素受体底物-1、葡萄糖运载体 4(glucose transporter 4，GLUT4)的表达呈负相关。肥胖型PCOS患者IR的发生率为70%～80%，而非肥胖型PCOS患者IR发病率为20%～25%[5]。可见，肥胖是PCOS患者IR发病率的重要影响因素之一。通过改善生活方式及运动，使肥胖型PCOS患者的BMI、腰臀比等接近或达到正常范围，有助于降低IR的发病率，是治疗PCOS-IR的手段之一。Tolino等[6]对144例肥胖型PCOS患者进行7个月1 000 kcal/d饮食管理的研究显示，患者平均体重减轻6.0 kg，血清胰岛素水平和多毛症的发生率降低，月经周期紊乱改善，妊娠率提高。 Vigorito等[7]对90例PCOS患者3个月的随机试验研究发现，与不运动患者相比，运动(每周3次，40 min/次)患者BMI、腰臀比降低，IR改善。PCOS-IR患者体重下降7%～15%即可改善IR，甚至部分患者可恢复排卵并受孕[8]。控制PCOS患者体重、恢复BMI、腰臀比到正常范围，可有效降低IR发病率，降低IR导致子宫内膜病变的风险。目前PCOS 的病因尚未明确，控制体重只能对部分PCOS患者起作用。在PCOS-IR治疗中，改善生活方式及运动治疗是重要的辅助治疗手段，往往与其他治疗方案结合。

2 西医治疗

2.1药物治疗

2.1.1二甲双胍 二甲双胍作为双胍类降糖药物，是目前最常用的胰岛素增敏剂，可通过改善靶器官和组织对胰岛素的敏感性，降低血糖，改善IR。翟军等[9]发现，经二甲双胍治疗后，PCOS患者子宫内膜GLUT4的表达升高，且与稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)呈负相关[10]。王玮等[11]研究发现，二甲双胍可使胰岛素受体底物-1、胰岛素受体底物-2蛋白的表达水平升高，并提高酪氨酸磷酸化水平。

二甲双胍广泛用于PCOS-IR患者的治疗，部分PCOS患者仅单独应用二甲双胍治疗即可取得明显的疗效(如流产率降低)。Jakubowicz等[12]研究发现，妊娠期服用二甲双胍PCOS患者的流产率为8.8%，而妊娠期未服用PCOS患者流产率为41.9%。此外，二甲双胍还可改善PCOS患者子宫内膜的容受性。林丹等[13]发现，二甲双胍诱发排卵PCOS-IR患者排卵后第7天的内膜厚度较自发排卵PCOS患者高，表明二甲双胍可通过增加PCOS-IR患者子宫内膜厚度改善子宫内膜容受性。

2.1.2二甲双胍与其他药物联合应用 孕激素是治疗子宫内膜增生的常用药物，雌孕激素可使子宫内膜分泌不良，长期使用甚至可使内膜萎缩。二甲双胍是治疗IR的常用药。IR在PCOS患者中的发病率较高，临床治疗PCOS-IR患者子宫内膜病变时常应用二甲双胍联合孕激素或雌孕激素。李静等[14]对30例PCOS-IR患者(均存在子宫内膜癌早期或癌前病变)采用二甲双胍联合屈螺酮炔雌醇联合治疗的研究发现，治疗3～6个月后，子宫内膜病变均消失，表明二甲双胍与其他药物联合应用对要求保留子宫而不愿手术的子宫内膜癌早期或癌前病变PCOS-IR患者具有一定的治疗作用。周艳等[15]的研究发现，采用炔雌醇环丙孕酮片联合氯米芬治疗不孕症PCOS患者的妊娠率为34.04%；在此治疗方案的基础上加用二甲双胍治疗的妊娠率为63.83%，由此可见，单独雌孕激素治疗PCOS-IR子宫内膜病变效果不理想时，可采用二甲双胍与其他药物联合治疗。进一步说明二甲双胍对治疗PCOS-IR 患者子宫内膜病变的重要作用。然而，部分患者应用二甲双胍时胃肠道反应明显，甚至不得不中断治疗，如何缓解二甲双胍的不良反应是需要解决的问题。

2.1.3吡格列酮 吡格列酮为噻唑烷二酮类药物，是一种胰岛素增敏剂，可辅助降低雄激素，并改善PCOS患者IR及内分泌环境[16]。近年来，吡格列酮也被用于PCOS-IR患者的治疗。魏静等[17]发现，吡格列酮可明显增高PCOS-IR患者子宫内膜腺体上胰岛素受体的表达，使HOMA-IR降低，表明吡格列酮对改善PCOS患者子宫内膜局部IR起重要作用。史晓雪等[18]将119例PCOS患者随机分为A组(62例，服用炔雌醇环丙孕酮+吡格列酮)和B组(57例，服用炔雌醇环丙孕酮+二甲双胍)，治疗3个月后发现，两组患者血清胰岛素、HOMA-IR均降低，且A组降低幅度大于B组；与B组患者相比，A组患者胃肠道不适的发生率较低。但长期应用吡格列酮会因肾小管中钠的重吸收增加而增加水钠潴留的发生风险[19]。吡格列酮可改善PCOS患者IR，与二甲双胍相比，各有优劣，可根据患者情况选择或联合应用。

2.1.4艾塞那肽 艾塞那肽是胰高血糖素样肽-1的类似物，可促进胰岛素分泌，对2型糖尿病患者的治疗效果明显[20]。研究发现，艾塞那肽对PCOS-IR患者有一定的治疗效果。司晓宁和马晶[21]将90例PCOS-IR患者分为二甲双胍组(45例)和艾塞那肽组(45例)，结果显示，两组患者子宫内膜组织GLUT4水平较治疗前均显著提高，且艾塞那肽组较二甲双胍组高。许海等[22]将98例PCOS-IR患者随机分为枸橼酸氯米芬组(49例)和枸橼酸氯米芬+艾塞那肽组(49例)的研究显示，与治疗前相比，两组患者排卵率、妊娠率均提高，IR有所降低；与枸橼酸氯米芬组相比，枸橼酸氯米芬+艾塞那肽组的治疗效果更明显。艾塞那肽对PCOS-IR的治疗作用为临床治疗PCOS-IR提供了新途径，且艾塞那肽与二甲双胍联合应用治疗PCOS-IR的疗效明显[23]。

2.2辅助生殖技术联合药物 辅助生殖技术是不孕患者生育的重要手段之一。妊娠率低，流产率高严重影响了PCOS-IR患者的身心健康，由于子宫内膜容受性下降或内膜病理改变导致辅助生殖技术治疗PCOS-IR患者的妊娠率仍较低，并易引起卵巢过度刺激综合征。二甲双胍可提高PCOS患者辅助生殖技术成功率，降低卵巢过度刺激综合征的发生率[24]。Palomba 等[25]对8组随机对照试验的分析显示，应用辅助生殖技术受孕PCOS患者中，二甲双胍治疗的流产率明显降低，并可随二甲双胍剂量的增大、预处理时间的增长、停药时间的延迟流产率进一步降低。

3 中药治疗

3.1经典方剂加减治疗 中医妇科学无PCOS的定义，根据临床特征可将PCOS归为“不孕”“月经过少”“月经后期”“闭经”“癥瘕”等范畴，多与肾、脾、肝有关。IR与中医学的“消渴病”有关，《素问奇病论篇》曰：“有病口干者……病名为何？……此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，其气上溢转为消渴”。

目前，PCOS伴IR患者的病因病理尚不明确，根据已有研究成果和临床经验，结合患者的临床症状，应用经典方剂进行治疗。刘颖等[26]的研究发现，丹栀逍遥散可改善PCOS大鼠的IR。丁彩飞等[27-28]对不孕症PCOS患者的研究发现，苍附导痰汤加减方联合促排卵治疗患者的妊娠率为33.8%(66/195)，仅应用促排卵治疗患者的妊娠率为23.1%(37/160)，表明苍附导痰汤可改善内膜IR，增加容受性。潘文等[29]对肥胖型PCOS患者应用补肾化瘀方合五苓散加减治疗3个月的总有效率为73.3%(33/45)，且与治疗前相比，患者腰臀比、BMI、睾酮、黄体生成素和HOMA-IR均有所降低。

3.2自拟方治疗 随着PCOS患者的增多，很多医家通过中医辨证将PCOS分为不同证型，并根据临床经验自拟方剂治疗。肾精亏虚使卵子生化乏源；肾阳、肾阴亏虚至气血运行无力，冲任胞脉气血瘀滞,缺乏排卵动力[30]。刘迎萍等[31]应用补肾化瘀方治疗肾虚血瘀型PCOS-IR患者3个月发现，与治疗前相比，IR改善，内分泌水平变化，总有效率为84.33%(33/42)。王铮等[32]研究显示，益气养阴化瘀方可减轻PCOS模型大鼠体重，改善IR，上调GLUT4表达水平。PCOS患者肾虚无力上暖脾土，脾虚输布无力，水湿内泛聚而成痰，谢毅强等[33]通过中医辨证分型，将PCOS患者分为肾虚型、肝郁型、痰阻型，其中痰阻型体质的患者更易合并IR。定晓雯[34]运用补肾健脾化痰方治疗痰湿型PCOS，与应用炔雌醇环丙孕酮片(商品名：达英-35)加来曲唑比治疗相比，两者均可调节患者性激素水平，降低BMI、腰臀比，改善子宫内膜厚度，而补肾健脾化痰方远期疗效更佳，且无毒副作用。鲁彩霞等[35]发现，与二甲双胍改善IR、调整内分泌紊乱相比，侯丽辉的“补肾化痰方”更能改善PCOS-IR患者的痰湿证候，提高妊娠率。

3.3周期疗法 女性月经周期的不同阶段气血盈亏及阴阳转换均不同，故可根据所处的具体月经阶段给予相应的治疗。刘丽丽[36]以温胆调周方为基础治疗30例PCOS-IR患者，于经前期温补肾阳，经间期活血化瘀，经后期补肾滋阴，结果显示HOMA-IR降低，IR有所改善。于经期行活血化瘀、理气调经治疗；经后期加用滋阴养血药，以期“阳中求阴”；排卵期酌加活血化瘀、理气通络治疗，以促进卵子排出；经前期选加山萸肉、杜仲、枸杞子等维持重阳的延续，使PCOS患者达到“阴中求阳,水中补火”之效[37]。

3.4中药单体

3.4.1小檗碱 黄连因清热燥湿、泻火解毒的功效被广泛用于临床治疗。小檗碱是从黄连根状茎中提取的有效成分，又名黄连素，具有广泛的抗菌作用，还有降压、利胆、解热、镇静、镇痛、抗利尿、局部麻痹等作用。《普济方》消渴门约64个复方中，有13个含有黄连[38]。由于小檗碱可提高周围组织器官对胰岛素的敏感性，故近年来被广泛用于糖尿病、IR的治疗，对PCOS-IR亦具有治疗作用。李慕白等[39]发现，小檗碱联合去氧孕烯炔雌醇片(商品名：妈富隆)可提高PCOS-IR患者胰岛素受体、GLUT4的表达。Wei等[40]发现，与安慰剂相比，小檗碱可降低PCOS患者空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR的水平。

3.4.2丹参酮与隐丹参酮 丹参酮是中药丹参的提取物。丹参常被用于活血调经、凉血消痈和安神，可增强免疫力，降低血糖。隐丹参酮是丹参酮中具有抗菌抗炎等作用的单体，可降低雄激素水平，治疗糖尿病[41]。虎亚光等[42]发现，高剂量丹参酮胶囊可降低PCOS大鼠HOMA-IR的水平。金慧洁[43]发现，丹参酮可增加PCOS患者子宫内膜的厚度，并可改善血浆胰岛素水平。

4 针刺治疗

针灸是中医学的重要组成部分，并被用于PCOS-IR 患者的治疗。单纯针刺以及针刺联合其他疗法均对PCOS-IR具有明显的治疗效果。林莺等[44]针刺PCOS-IR大鼠的关元、三阴交和肝俞、脾俞、肾俞后发现，针刺对内分泌异常和IR的改善作用与二甲双胍相似。温针刺结合健脾祛痰法对PCOS 患者疗效明显，可调节患者性激素水平，增强胰岛素敏感性[45]。陈恺文和宋阳[46]发现，与未经治疗的大鼠相比，经穴位埋线治疗大鼠子宫内膜腺上皮细胞和间质GLUT4、胰岛素受体底物-2表达水平显著升高，表明穴位埋线可有效改善PCOS大鼠的IR。

5 中西医结合治疗

中西医对PCOS-IR治疗的侧重点不同，结合应用效果更佳。张丽芸和殷文俏[47]发现，与单独使用炔雌醇环丙孕酮片(商品名：达英-35)和二甲双胍治疗PCOS-IR患者相比，在原有治疗方案中加用桂枝茯苓丸可更好地改善PCOS-IR患者的IR及激素水平。魏伟峰等[48]应用自拟补肾化痰方配合二甲双胍治疗肾虚痰湿型PCOS患者的研究发现，患者体重减轻、脂质代谢有所改善，但补肾化痰方对高胰岛素血症的治疗效果较二甲双胍差。董双千[49]运用补肾化痰法治疗PCOS患者发现，二至合启宫方联合复方醋酸环丙孕酮可提高子宫内膜GLUT4的表达，改善子宫内膜IR。姚秋雯等[50]运用玉女煎联合吡格列酮治疗胃火炽热型PCOS-IR发现，患者内分泌水平得到调整，HOMA-IR、HOMA-β、胰岛素及血糖水平降低，患者妊娠率较单纯吡格列酮治疗明显提高。王颖等[51]采用补肾化痰方治疗肾虚痰湿证PCOS患者，并在月经周期第22天加服地屈孕酮，连服7 d，随后进行胰岛素释放试验发现，患者的胰岛素高峰明显提前。

6 小 结

PCOS高发于育龄期女性，PCOS患者的内分泌代谢及不孕严重影响患者生殖健康。IR可促进卵巢卵泡膜细胞和肾上腺合成雄激素，而子宫内膜腺体和基质组织中的芳香化酶细胞色素酶p450c17的活性上调，使雄激素转化成雌激素[52]。机体IR改善可使受IR影响的子宫内膜容受性得到相应改善；此外，内分泌代谢环境的改善使机体雌激素水平接近正常，从而降低子宫内膜增生、子宫内膜息肉的发病率。IR在PCOS患者中高发，中西医对PCOS-IR子宫内膜病变的治疗侧重不同，西药作用机制明确、见效快，但不良反应较大，不宜长期服用，而目前中医药治疗IR的具体机制和临床疗效仍缺乏大样本、多中心的临床研究验证。积极开展中医药治疗PCOS 子宫内膜IR的临床研究和实验研究，探索中医药治疗PCOS子宫内膜IR的作用机制将有助于中医药在临床的应用。随着研究的不断深入，明确PCOS子宫内膜IR的具体作用靶点将为PCOS-IR的治疗带来新希望。