特布他林联合羧甲司坦片治疗哮喘急性发作的临床疗效及对血清IL-33、CRP、TNF-α的影响

刘 静，施 炜，孙泽丽

(安徽医科大学附属安庆医院呼吸内科，安徽 安庆 246003)

支气管哮喘是临床上常见的呼吸系统疾病，多发于儿童及青少年时期。支气管哮喘的本质是慢性气道炎症性疾病，涉及多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞)和细胞因子。慢性气道炎症的病理生理学效应包括血管通透性增加、支气管黏膜水肿、黏液分泌增加和支气管平滑肌收缩。近年来，随着大气污染的加剧及居住环境的恶化，支气管哮喘发病率不断上升。支气管哮喘的临床特点是持续性的咳嗽或胸闷，严重影响患者的生活质量[1]。吸入疗法是目前防治支气管哮喘的首选方法，具有简单、易操作、见效快等优点。羧甲司坦片是治疗支气管哮喘的常用药物之一，具有抗炎、抗氧化特性，可降低细菌黏附率，抑制鼻病毒感染，有效降低痰液的黏性，减少支气管内部黏液分泌，从而促进痰液排出，但单一用药效果不明显[2-3]。有研究报道，白细胞介素(interleukin，IL)-33可与IL-1受体家族的部分成员结合，参与变态反应，在支气管哮喘的发病过程中起重要作用。因此，除改善临床症状外，支气管哮喘患者的治疗还应降低相关炎症反应指标[4-5]。特布他林作为短效β2受体激动剂，具有舒张支气管、降低微血管通透性的作用，通过增加气道上皮纤毛的摆动，抑制炎症反应，缓解哮喘急性发作[6]。目前，临床关于特布他林联合羧甲司坦片治疗哮喘急性发作的报道较少，其具体临床效果有待进一步验证。本研究主要探讨特布他林联合羧甲司坦片治疗哮喘急性发作的临床疗效及对血清IL-33、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年1月至2018年1月安徽医科大学附属安庆医院收治的80例哮喘急性发作期患者为研究对象，依据治疗方法不同分为对照组和观察组，对照组39例，其中男21例、女18例，年龄23～69岁，平均(46±10)岁；病程1～8年，平均(3.69±0.81)年。观察组41例，其中男24例、女17例，年龄27～71岁，平均(47±11)岁；病程1～7年，平均(3.64±0.79)年。两组患者性别、年龄、病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得安徽医科大学附属安庆医院伦理委员会批准。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①依据《中国支气管哮喘防治指南(基层版)》[7]支气管哮喘的诊断标准诊断为支气管哮喘；②急性发作≤5 d；③近期未服用过激素类药物。排除标准：①精神疾病患者；②沟通障碍者；③支气管异物、肺结核患者；④治疗前存在上呼吸道反复感染；⑤依从性较差者；⑥中途因其他因素退出者。

1.3方法 评估两组患者的基本情况，统一常规治疗。对照组采用羧甲司坦片(天津太平洋制药有限公司生产，批号：190104，规格：250 mg)治疗，羧甲司坦片0.5 g口服，每日3次。观察组在对照组治疗的基础上加用特布他林(阿斯利康制药有限公司生产，批号：190314，规格：0.25 mg)，将2.5 mg特布他林加入3～4 mL 0.9%氯化钠注射液雾化吸入，每日2次，两组患者均治疗7 d。

1.4观察指标及疗效评定标准

1.4.1检验学指标 所有患者抽取空腹静脉血5 mL，乙二胺四乙酸抗凝,以离心半径10 cm,2 500 r/min 离心15 min，提取上层血清液，储存于冷冻箱内备检，采用酶联免疫吸附法检测两组患者治疗前后的血清IL-33、CRP、TNF-α水平。

1.4.2肺功能指标 采用HI-101肺功能检测仪测定两组患者治疗前后的第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in first second，FEV1)占预计值百分比、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、FEV1/FVC水平，并记录不良反应发生情况。

1.4.3疗效评定标准 显效：患者临床症状消失，FEV1升高>25%；有效：患者临床症状显著改善，FEV1升高15%～25%；无效：患者临床症状无明显改善或出现病情加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%[8]。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组[95.12%(39/41)比71.79%(28/39)](χ2=7.992，P<0.05)，观察组临床疗效优于对照组(Z=-3.322，P=0.001)，见表1。

2.2两组患者治疗前后血清IL-33、CRP、TNF-α水平比较 治疗后，两组患者IL-33、CRP、TNF-α水平均低于治疗前，观察组患者血清IL-33、CRP、TNF-α水平均低于对照组，两组各指标组间、时点间、组间和时点间交互作用比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3两组患者治疗前后肺功能指标比较 治疗后，两组患者FEV1占预计值百分比、FVC、FEV1/FVC均高于治疗前(P<0.05)，观察组FEV1占预计值百分比、FVC、FEV1/FVC水平均高于对照组(P<0.05)，两组各指标组间、时点间、组间和时点间交互作用比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4两组患者不良反应比较 对照组咽部症状者4例，消化道不良反应者5例，头晕者3例，总不良反应发生率为30.77%(12/39)；观察组咽部症状者1例，消化道不良反应者2例，头晕者0例，总不良反应发生率为7.32%(3/41)。观察组总不良反应发生率低于对照组(χ2=7.216，P=0.007)。

表1 两组哮喘急性发作期患者临床疗效比较 (例)

对照组：羧甲司坦片单药治疗；观察组：特布他林联合羧甲司坦片治疗

组别例数IL-33(ng/L)治疗前治疗后CRP(mg/L)治疗前治疗后TNF-α(μg/L )治疗前治疗后对照组39430±66263±576.92±1.493.47±0.632.45±1.461.35±0.58观察组41427±63198±426.89±1.532.15±0.412.44±1.510.74±0.31 组间F=5.859 P=0.005F=4.450 P=0.015F=4.179 P=0.016 时点间F=61.412 P<0.001F=55.146 P<0.001F=30.429 P<0.001 组间·时点间F=9.045 P=0.004F=21.447 P<0.001F=9.520 P=0.003

IL：白细胞介素；CRP：C反应蛋白；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；对照组：羧甲司坦片单药治疗；观察组：特布他林联合羧甲司坦片治疗

3 讨 论

哮喘的发病原因较复杂，现代医学普遍认为哮喘的发生发展与气道慢性炎症、气道高反应性、气道神经调节失常、遗传机制、神经信号转导机制、免疫反应及其相互作用有关。哮喘急性发作时，多种细胞及细胞组分参与气道炎症，患者可出现较明显的缺氧和呼吸困难，往往发病紧急且病情较重，应迅速治疗呼吸困难、喘憋等症状，维持正常通气，改善缺氧等症状，及时恢复肺功能[9-10]。吸入治疗是支气管哮喘的最佳治疗途径，由于呼吸系统具有开放性、可吸收性、多表面受体以及血流丰富等生理特点，因此吸入药物可快速作用于发生炎症、痉挛的急性病变气道，发挥抗炎、解痉、平喘作用。

组别例数FEV1占预计值百分比(%)治疗前治疗后FVC(L)治疗前治疗后FEV1/FVC(%)治疗前治疗后对照组3967.99±6.6869.95±6.402.83±0.333.14±0.3260.98±5.0663.38±5.45观察组4168.15±7.3379.43±6.522.84±0.403.35±0.41 61.06±4.7873.47±5.24 组间F=8.551 P=0.005F=12.501 P<0.001F=11.532 P<0.001 时点间F=26.968 P<0.001F=112.983 P<0.001F=52.522 P<0.001 组间·时点间F=11.943 P=0.001F=75.025 P<0.001F=49.370 P<0.001

FEV1：第1秒用力呼气量；FVC:用力肺活量；对照组：羧甲司坦片单药治疗；观察组：特布他林联合羧甲司坦片治疗

临床上，通常采用羧甲司坦片治疗支气管哮喘。羧甲司坦片为黏液调节剂，主要作用于支气管腺体，通过刺激支气管腺体分泌减少高黏度岩藻黏蛋白的产生，并促进低黏度唾液黏蛋白分泌，降低痰液黏稠性，使痰液易于排出[11]。但羧甲司坦片用于治疗支气管哮喘仍存在一定的局限性，单一用药治疗效果不显著，故提出在口服羧甲司坦片的基础上联合用药，以提高羧甲司坦片的临床疗效并改善支气管哮喘急性发作的炎症因子反应[12-13]。β受体激动剂是治疗支气管哮喘急性发作的首选药物[14]。特布他林是常用的选择性β受体激动剂，具有良好的舒张支气管平滑肌作用[15]。特布他林可通过雾化吸入的方式进入人体，可选择性结合呼吸道β受体，扩张支气管并减少炎症介质释放，增强内皮细胞和平滑肌细胞的稳定性[16]。此外，特布他林还可进一步抑制支气管平滑肌收缩物质的合成，减少气管平滑肌的痉挛反应，缓解哮喘患者呼吸困难等症状[17-18]。

本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，提示羧甲司坦片联合特布他林在治疗支气管哮喘急性发作中具有良好的临床疗效。细胞因子水平变化与哮喘发病的关系密切[19]。IL-33能与其受体可溶性生长刺激表达基因2蛋白结合，促进辅助性T细胞2免疫应答，加重气道炎症反应；CRP是机体非特异性免疫机制的一部分，可增强白细胞的吞噬作用，促进巨噬细胞组织因子的生成，并调节淋巴细胞或单核/巨噬系统功能；TNF-α是重要的炎症因子，由活化的单核/巨噬细胞产生，可促进各种炎症因子进入呼吸道并参与自身免疫性疾病的损伤，诱发或加重支气管哮喘。本研究显示，治疗后，观察组患者血清IL-33、CRP、TNF-α水平均低于对照组(P<0.05)，表明特布他林可有效改善患者的炎症因子水平，其原因可能是雾化吸入特布他林直接作用于炎症气道，减少呼吸道黏膜炎症细胞浸润，抑制炎症介质释放，降低呼吸道炎症反应，扩张患者气道平滑肌。本研究结果还显示，治疗后观察组FEV1占预计值百分比、FVC、FEV1/FVC水平均高于对照组(P<0.05)。黄莉和黄娜[20]研究显示，特布他林可明显改善哮喘患者肺功能，本研究结果与上述研究一致。

药物不良反应是临床安全用药的重点。特布他林为支气管扩张药，可改善患者气管黏膜水肿，缓解气管痉挛，扩张气道狭窄，使患者气道舒张，呼吸流通，从而改善其肺功能。本研究显示，观察组总不良反应发生率低于对照组，表明特布他林联合羧甲司坦片的临床用药安全性较羧甲司坦片单药高。

综上所述，特布他林联合羧甲司坦片治疗哮喘急性发作的临床效果显著，可有效抑制炎症反应，降低患者血清IL-33、CRP、TNF-α水平，并有效缓解患者喘憋、呼吸困难等症状，不良反应发生率较低。