药物涂层球囊在冠状动脉分叉病变介入治疗中应用进展

孙梦琪，宋 丹，陈 琳，苏 晞，鄢 华，徐承义

(1.武汉科技大学医学院，武汉 430081；2.武汉科技大学附属武汉亚洲心脏病医院心内科,武汉 430022)

经皮冠状动脉介入治疗已成为冠心病的重要治疗方式[1]。冠状动脉分叉病变解剖结构的复杂性仍是介入治疗面临的重要挑战[2]。在新一代药物洗脱支架(drug-eluting stents，DES)广泛使用下，由于斑块移位、血管痉挛、分叉处多层金属层叠以及分支血管开口弹性回缩等因素的影响，分叉病变的支架血栓形成、支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)和分支血管闭塞等的发生率显著高于非分叉病变[3-4]。目前，无论采用何种术式，术后分支血管闭塞或狭窄的发生率仍高达17%～19%[5]。药物涂层球囊(drug-coated balloon，DCB)是涂覆抗细胞增殖药物(紫杉醇)和载体物质的半顺应性血管性形成术球囊，可在球囊扩张贴壁血管时，将药物快速、均匀涂布于病变血管。DCB一定程度上改良了应用于分叉病变的经皮冠状动脉介入治疗[6]。DCB作用时间短，可避免DES持续释放药物引起支架内皮覆盖时间延长，发生长期炎症反应等风险。

DCB的优点主要有:①药物球囊贴壁释放的抗细胞增殖药物更加均匀，且药物涂布面积较金属支架网梁面积大，还避免了药物涂布盲区，弥补了T-支架技术导致的分支血管开口处药物覆盖不足的缺点，不引起长期的炎症反应和全身不良反应，且药物作用效果增强[7]。②避免了对冠状动脉解剖关系的影响，尤其是分叉病变或小血管病变，减少了支架可能引起的冠状动脉血流异常，且对解剖结构迂曲、高度钙化的血管病变的操作更加灵活[3]。③无金属异物的残留，避免了慢性炎症刺激而触发的晚期血栓形成[8]。④DCB术式较双支架术式操作简单，可缩短手术时间，并减少医患射线辐射时间。研究已证实，DCB是其他病变(如ISR)治疗中DES的有效替代物[9]。现就DCB在冠状动脉分叉病变中的应用进展予以综述。

1 冠状动脉分叉病变治疗的选择

虽然经皮冠状动脉介入治疗策略不断更新，但由于分叉病变解剖结构多样性(分叉病变位置、病变夹角、斑块形态大小等)、介入治疗过程中可能出现斑块移位、血管夹层撕裂等以及血运重建技术的差异，单支架置入术(仅主支内置入支架)、双支架置入术(分支支架置入)、临时支架置入术(主支置入支架，仅在分支残余狭窄>50%或病变限制血流时置入支架)均未得到令人满意的结果[10-11]。

采用“导丝囚禁”等技术的单支架置入术，其分支开口易出现弹性回缩，仍有较高的闭塞可能[12-13]。与单支架置入术相比，双支架置入术虽可建立分支血管物理支撑，但技术复杂、介入时间长、支架重叠处金属异物残余可增加支架内血栓形成的风险,且目前尚不能证实分支支架置入可改善预后或临床结果[14-15]。在不改变分支解剖结构的基础上，采用DCB治疗分叉病变开口处的分支病变，可有效增加分支开口面积、减少金属支架的使用、缩短手术和射线辐射时间、减少造影剂使用量，成为治疗冠状动脉分叉病变的重要选择。

2 DCB在冠状动脉分叉病变治疗中的应用进展

2.1主支、分支均使用DCB联合主支支架置入 冠状动脉分叉病变介入治疗的关键是处理好分叉血管开口处。最初对DCB的研究中，主支和分支均采用血管药物球囊扩张以达到病变开口处皆有药物涂布的效果。Fanggiday等[16]首次分析了DCB在治疗冠状动脉分叉病变中的作用，将金属裸支架(bare-metal stent，BMS)置入患者主支血管，并使用Dior I球囊导管预扩张分叉病变，随访4个月，未观察到主要不良心血管事件或行靶病变血运重建。随后，在DEBIUT研究的基础上，纳入117例真性冠状动脉分叉病变患者的血管造影显示，DES组的治疗效果较DCB联合BMS组更好；但与传统BMS组相比，DEB组未显示出更优的血管造影效果和临床优势[17]。与DES组相比，DCB联合BMS组的治疗效果有较大差异，虽然两组都有紫杉醇等药物释放及金属支架的物理支撑，但DCB作用时间较短，DES组药物的长期慢性释放可能起到关键作用，且BABILON的随机对照研究也得到相似的结果[18]。

DCB联合BMS治疗冠状动脉分叉病变主支血管的疗效并不优于DCB组，但可将双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)药物口服时间缩短为4周，在需要外科治疗且出血风险较高的冠状动脉分叉病变患者的治疗中具有明显优势[19]。DEB种类及药物浓度的差异均可对冠状动脉分叉病变的试验结果产生影响，此外，DES晚期血栓形成率较高，而目前研究的随访时间较短，未能准确评估预后，故仍需进一步的随访和评估。采用DCB预扩张病变主支及分支血管，并将主支置入BMS的方法(PEPCAD V研究)治疗28例冠状动脉真性分叉病变患者，术后9个月随访造影显示，冠状动脉分叉病变主支和分支ISR的发生率分别为7.7%和3.8%；与使用DCB联合BMS的主支血管相比，单纯使用DCB治疗冠状动脉分支血管的晚期管腔丢失较少，可能与冠状动脉分叉病变主支血管管径大以及使用BMS冠状动脉主支血管存在金属梁覆盖等相关[20]。有研究证实，DCB可改善冠状动脉小血管病变患者的临床预后，但管径较大血管的肌纤维更丰富，经压力预扩张可产生更大的回心力，更易发生夹层和弹性回缩[21]。DCB是将药物涂布于病变位置，而非球囊扩张，故其对不同直径血管作用的差异尚不明确[22]。

2.2仅分支使用DCB联合主支支架置入 既往介入治疗冠状动脉分叉病变常规使用导丝保护分支，但对分支闭塞的补救治疗效果有限；置入支架后，分叉病变处球囊对吻可使支架更好贴壁，并减轻主支血管斑块位移，减少分支血管开口狭窄[23]。对35例经DCB扩张分支血管，并在主支血管置入DES，随后进行普通球囊对吻(BIOLUX-I研究)的冠状动脉分叉病变患者术后9个月随访的血管内超声显示，分支晚期管腔丢失为(0.10±0.43)mm(主要终点)，无ISR发生[24]。单纯使用DCB治疗分叉病变，可在保持必要支架置入术的同时，保留分支血管、降低分支血管再狭窄及闭塞的发生率。SARPEDON研究[25]和DEBSIDE研究[26]研究均采用分支DCB联合主支DES治疗冠状动脉分叉病变，但术式稍有差异，采用先将DES置入主支血管，球囊对吻后再进行DCB治疗分支开口处病变。对58例冠状动脉分叉病变患者的研究(SARPEDON研究)发现，经主支DES，分支DCB治疗1年后随访显示，患者主要不良心血管事件的发生率为19%(11/58)，其中靶病变血运重建3例、死亡2例[25]。对50例冠状动脉分叉病变患者进行的DEBSIDE研究，采用先置入主支DES，并行DCB治疗分支病变，随访1年发现，冠状动脉分叉病变患者主支和分支靶病变血运重建出现明显差异，分别为6%(3/50)和2%(1/50)[26]。由此可见，DCB是安全有效治疗冠状动脉分支病变的手术方式，但DEBSIDE研究[26]与BIOLUX-I研究[24]的术式存在差异，将DCB对吻作为最后治疗步骤而非中间步骤(即先使用DCB治疗分支血管)能尽可能保留两个分支，可在一定程度上减少药物分散和丢失，并可减少对吻过程分支血管扩张时主支架的轴向移位；若先使用普通球囊预扩张分支血管可能导致分支血管解剖学改变，从而引起血管夹层；此外，在冠状动脉主支置入支架后，DCB通过支架穿过网眼时，可能出现药物涂层破坏、球囊结构改变等风险，故DCB和DES的应用顺序仍需进一步研究。但Onishi等[27]的研究发现，相同术式的分支血管晚期管腔丢失为(0.12±0.47)mm，再狭窄率高达44%(8/18)。由于尚无严格标准化的DCB操作规定，不同研究中预膨胀率以及球囊扩张压的差异均可能导致分叉血管病变在未充分预扩张(残余狭窄<30%)情况下进行DCB，此外，各研究病变部位的不同亦可导致研究结果的差异。

DES是永久置入物，药物涂层可长期刺激内膜增生，影响血管的自然愈合。生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffolds，BVS)无血管金属网梁，与DCB联合治疗冠状动脉分叉病变可完美诠释“介入无异物”理念。Piraino等[28]对1例冠状动脉分叉病变进行预扩张后，将BVS置入冠状动脉主支，并使用DCB扩张冠状动脉分支，术后6个月冠状动脉光学相干成像显示，靶血管通畅，未发生ISR、支架血栓形成等主要不良心血管事件。BVS无永久性金属装置置入，可恢复血管的自然舒缩功能，并可有效减少晚期支架血栓形成以及ISR的发生；但BVS技术尚不成熟，其支架梁多呈马鞍型、较宽厚、易贴壁不良、扩张能力有限、复杂病变及钙化严重病变的通过率差，且支架部分吸收后仍可出现贴壁不良；在支架降解过程中，慢性炎症反应刺激导致的血管新生内膜生成也是支架内血栓形成的重要因素。此报道仅为个例，我国BVS临床应用的研究尚处于初级阶段，其制作工艺仍有待进一步改进，BVS对冠状动脉分叉病变治疗的安全性和有效性尚待证实[29]。

3 仅使用DCB治疗分叉病变

“DEB-only”概念的提出为冠状动脉分叉病变的治疗策略带来新的理念革新。与非冠状动脉分叉病变相比，冠状动脉分叉病变更复杂多变，分支血管常受到“铲雪效应”影响，当分叉病变主支置入支架时，主支斑块可向分叉病变开口处移位引起分支急性狭窄甚至闭塞[30]。使用普通球囊预扩张处理分叉病变后，单纯使用DCB治疗冠状动脉支及分支血管可避免过多支架的置入，并可在一定程度上减少斑块及分叉嵴的移位。Schulz等[31]对采用单纯DCB治疗的39例冠状动脉分叉病变患者的回顾性研究发现，若术后病变血管存在冠状动脉夹层分型(NHLBI分型)C型以上夹层[32]，则使用BMS补救治疗，此研究所有病例均未行补救治疗；术后4个月30例接受随访患者的冠状动脉造影显示，3例出现ISR，其中2例(67%)发生在主支远端，1例(33%)发生在分支血管，此研究随访时间短、病变类型信息有限，但在一定程度上表明了仅使用DCB治疗冠状动脉分叉病变的可行性。冠状动脉主支血管斑块多为正性重塑，呈向心分布，与冠状动脉主支置入支架策略相比，“DEB-only”策略可避免支架置入过程中斑块被挤向分支，还可避免置入支架时分叉隆突的移位，同时还可减少造影剂的使用、避免金属刺激引起的炎症反应、降低血栓和出血并发症的发生风险。

动脉粥样硬化斑块常发生于分叉部位，但并不意味冠状动脉分叉病变的主支血管近段、远端以及分支血管均受累。用于评价DCB和普通球囊治疗主支近段无病变冠状动脉分叉病变(即Medina分型为 0、1、1/0、0、1/0、1、0)疗效的多中心随机对照研究(PEPCAD-BIF研究)术后9个月随访中发现，DCB组和普通球囊组的冠状动脉造影分支晚期管腔丢失分别为(0.47±0.61)mm和(0.08±0.31)mm；DCB组的ISR为5.9%，而普通球囊组高达25.7%(P=0.045)，表明DCB治疗冠状动脉分叉病变较普通球囊手术的成功率高，且ISR、晚期管腔丢失及靶病变血运重建更低[33]。郑浩等[34]对行DCB治疗的仅冠状动脉分支血管发生分叉病变患者随访9个月的研究发现，分支晚期管腔丢失为(0.13±0.25)mm，靶病变血运重建率为4.35%，证明了DCB的安全性，但术后9个月的造影显示，病变血管狭窄率较术后即刻造影狭窄率升高，可能与药物涂层剂量不足相关。DCB对于仅累及冠状动脉分支或主支远端的冠状动脉分叉病变的斑块也具有优越性。除评估冠状动脉分叉病变长度和斑块位置外，介入治疗还可评估病变分叉角度，由于病变处血流及斑块移位受分叉角度的影响较大，因此，DCB对于分叉角度较大的冠状动脉分叉病变的通过性更高，操作更灵活。

4 抗血小板聚集治疗

目前，关于采用DCB治疗冠状动脉分叉病变的抗血小板治疗最佳持续时间的证据很少，且尚未达成共识。通常DAPT持续时间与急性冠状动脉事件的类型和支架置入情况有关。DCB或DCB联合BMS治疗冠状动脉分叉病变患者的DAPT持续时间通常较短(1～3个月)，此类治疗降低了患者的出血风险。但置入DES的冠状动脉分叉病变患者的DAPT最佳持续时间更长(约1年)[35]。目前，尚无评估不同DAPT持续时间对DCB治疗冠状动脉分叉病变影响的报道。由于纳入研究患者数量以及随访时间有限，尚未得出有关置入DCB术后早期或晚期支架血栓形成的结论。有证据表明，接受1～3个月单纯DCB治疗的冠状动脉分叉病变患者的DAPT治疗支架血栓形成风险最小，但DAPT最佳持续时间仍需进一步研究[8,35]。

5 面临的问题与应用展望

在冠状动脉分叉病变的治疗中，DCB具有诸多优点，但仍存在很多亟待解决的问题，如①目前DCB的临床研究多为小样本单中心研究，存在观察时间短、术式不统一等缺点，需要大样本多中心研究进一步确定其安全性及有效性。②对接受DCB治疗的糖尿病患者的研究较少，而高糖状态下炎症因子水平升高，更易引起冠状动脉血管粥样硬化，更易累及冠状动脉分叉病变，因此合并糖尿病的冠心病患者冠状动脉分叉病变的发病率和再狭窄率更高，DCB治疗对合并糖尿病的冠心病患者具有重要的临床意义，但目前缺乏对此类患者的特异性研究。③DCB虽能有效地抑制血管内膜增生，但不能克服机械限制，如球囊血管成形术后的弹性回缩。④目前尚未确定最合适、安全、有效的治疗冠状动脉分叉病变的DCB术式，且未确定置入主支血管支架和DCB成形术以及普通球囊和DCB的先后顺序。⑤DCB联合DES的最佳DAPT使用时间尚有待确定。⑥DCB球囊为一次性医用耗材，价格昂贵，治疗费用高。

DCB是一种新的介入治疗手段，其对ISR的治疗作用已得到证实[36]。目前，DCB治疗冠状动脉分叉病变的可行性已得到前期临床试验的初步证实，但仍需更多远期随访及多中心大样本研究的证据支持。随着研究的不断深入，未来DCB可能将广泛应用于小血管病变、原位血管病变等的临床治疗。