CAR-T治疗中的医疗干预与人体自然力的平衡*

刘晓航 许钧杰 贾馥蔚 陈 未

①中国医学科学院北京协和医院心内科 北京 100730

医学的诞生和发展是伴随着人类认识世界和改造世界的过程而不断前进的。在长达数千年的历史中，医学的发展经历了古代医学、传统医学和近代医学。进入20世纪后，医学与现代科学技术紧密结合，发展成为现代医学。随着21世纪生命科学和信息技术产业的蓬勃发展，新的医疗干预手段层出不穷，为疾病的治疗提供了更多的机会和选择，同时也会产生新的问题，引发新的思考。例如，医疗干预手段的快速发展不可避免地造成过度医疗的现象，导致过分依靠外部干预的诊疗趋势，忽视了人体内环境以及机体自然功能对疾病治愈起到的作用。

嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-cell,CAR-T)治疗作为近年来兴起并逐步推广和应用于临床的新型治疗手段，体现了将外部医疗干预与人体自身免疫力相结合的理念。这为未来临床实践中医疗干预与人体自然力的结合与平衡勾勒出了一副美好的蓝图，从而进一步提高了人们对疾病的认知和诊疗的能力。

1 人体自然力与医疗干预中过度医疗的概述

究竟什么是人体的“自然力”？人体自然力是一个较为抽象的概念，难以说出一个确切统一的定义，但必须要指出的是，人体自然力绝不是违背和超越客观科学规律的“超自然力”。被西方尊为“医学之父”的古希腊著名医生希波克拉底提出的体液学说中指出：胆液质、血液质、粘液质和黑胆质四种体液贯穿于人的一生，在体内自然形成，不断消耗又不断产生，保持着一定的平衡状态，对健康和疾病起很大作用。而传统中医的“五行学说”和“四体液学说”一样，以人体的固有属性为基础，建立了一套对疾病解释、说明的理论[1]。哲学理论认为，内因是事物变化发展的根本原因，外因是事物发展的必要条件，外因通过内因起作用，外因和内因可以相互转化[2]。故而，人体自然力可以理解为以人的内环境和免疫力的稳定与健全为基础的，机体自我修复的自然能力，但这一能力是符合客观科学规律并且与外部医疗干预相互影响的。

适度的医疗干预应当是为患有某种疾病的病人提供有效、安全、便捷、耗费合理的医疗服务，而对于过度医疗，从不同的角度有着不同的定义。美国社会学家文森特等从社会学的角度对过度医疗概念的认定是：由于医疗机构对人们生命采取了过多的控制和社会变得更多地依赖于医疗保健而引起的医疗。还有的学者将过度医疗定义为“医疗行业提供了超出个体和社会医疗保健实际需求的医疗服务”以及“多种因素引起的过度应用超出疾病诊疗需求的诊疗手段的过程”[3]。随着越来越多先进的化验检查和影像学检查手段的出现，加之复杂的社会学以及经济学因素，过度医疗的现象在当今疾病的医疗干预中越发普遍。这一现象使医疗干预的代价大大增加，同时往往一味强调了现代技术的绝对化而忽视了自然力的提升，甚至当外界干预对自然力产生破坏时还会导致反作用。但令人欣喜的是，将外部医疗干预与人体内部自然力相结合的医学诊疗技术已经悄然兴起。

2 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法

CAR-T免疫疗法是近年来应用于临床，完全不同于传统的手术切除和放化疗的一种利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞的细胞疗法。顾名思义，CAR-T是由嵌合抗原受体和人体自身免疫T细胞两部分组成。嵌合抗原受体通常由肿瘤相关抗原结合区(理想的目标抗原为仅在肿瘤细胞表面表达且所有肿瘤细胞表面均有表达的特异性抗原)、胞外铰链区、跨膜区和胞内信号区构成，是CAR-T的核心部件。目前，CAR-T技术已经发展出数代，第1代CAR介导的T细胞激活是通过CD3z链的酪氨酸激活序列提供T细胞激活、裂解靶细胞、调解白介素-2以及体内发挥抗肿瘤作用所需的信号。第2代CAR-T技术在第1代的基础上，增加了一个共刺激信号分子，以促进T细胞在体内的增殖，增强T细胞的抗肿瘤作用。第3代CAR在第2代的基础上，又增加了一个新的共刺激信号分子，从而可取得更好的杀伤肿瘤细胞的效果。

目前，CAR-T在临床实践中有用于实体瘤治疗的相关报道，但目前主要还是用于血液系统恶性肿瘤的治疗，并已逐渐广为人知，下面以B细胞相关的血液系统恶性肿瘤为例进行具体阐述。CD19是人体自身免疫B细胞表面高表达的一种蛋白，而在B细胞以外的人体细胞中几乎没有表达。当B细胞发生恶性增殖后，细胞表面仍带有标志性的CD19分子，故而CD19分子成为了CAR-T治疗的目标分子靶点。以这一原理为基础的CAR-T细胞治疗在已经反复进行过多次化疗并已经产生复发或者耐药的患者中，有效率仍能有60%～80%，并且可以维持一段时间的缓解。例如，在急性淋巴细胞白血病中，CAR-T治疗后的完全缓解率可达90%，在慢性淋巴细胞白血病中，缓解率也在50%以上。在非霍奇金淋巴瘤中，也有越来越多进行CAR-T治疗的尝试，也取得了良好的治疗效果[4]。2014年Maude等[5]发表在《新英格兰医学杂志》上的以CD19为目标分子的CAR-T细胞疗法用于30名患者，其中27名患者达到了完全缓解，完全缓解率高达90%。需要指出的是，这27名达到完全缓解的患者中，有15名患者已经进行了干细胞移植，之后复发，还有2名患者已经产生博纳吐单抗耐药。CAR-T治疗后6个月，无事件生存率和总体生存率分别达到了67%和78%。随着CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中的地位日益提高，将会有越来越多CAR-T应用于不同种血液系统肿瘤以及其他实体瘤的研究出现，并会有将CAR-T疗法用于高治疗风险的患者以及将CAR-T疗法与传统化疗和自体干细胞移植相比较的临床队列，为临床实践中CAR-T的具体使用提供经验。

当然，CAR-T治疗也可能引起相应的不良反应，包括细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)、CAR-T引起的脑病综合征、不受控的T细胞扩增、低丙种球蛋白血症以及长时间的血细胞减少症与感染等，其中最常见的是细胞因子释放综合征。细胞因子释放综合征是由于CAR-T细胞回输后高强度的免疫激活所导致的，常发生在输注T细胞0天～7天，其发生率和强度与患者的肿瘤负荷呈正相关。可表现为高热、皮疹、心血管及胃肠道反应、肝肾功能损害，严重者甚至会导致急性心脏事件、成人呼吸窘迫综合征、神经毒性、肝肾功能衰竭以及弥散性血管内凝血等致命性CRS并发症[6]。因此，制定好相应的CRS临床处理预案并加强细胞回输后的监控就显得尤为重要。

3 CAR-T治疗的出现预示着医疗干预即将进入与人体自然力相结合的新时代

如上所述，CAR-T治疗的完成需要同时由嵌合抗原受体(CAR)和人体免疫T细胞(T)两部分构成，两者缺一不可，而CAR和T恰恰分别代表着外部医疗干预和人体本身内在的自然力。我们认为，CAR-T治疗将医疗干预与人体自然力相结合主要体现在以下几个方面。

3.1 CAR-T从治疗设计上体现了将医疗干预与人体自然力结合的理念

在CAR-T治疗出现以前，肿瘤治疗主要依靠手术、化疗、放疗、生物治疗、中医药治疗等治疗手段。这些手段往往都只关注医疗干预本身，而忽略了人体的自然力，甚至在各自发展的过程中存在过度医疗干预的情况。以外科手术治疗乳腺癌为例，1882年，Halsted等发现乳腺癌容易沿淋巴道以及血行转移，进而在传统的单纯乳腺肿块切除的基础上，首创了将乳腺肿瘤及区域淋巴结完整切除的乳腺癌根治术，使得乳腺癌的5年存活率达30%，这在当时是一个里程碑式的成就。随后，在乳腺癌根治术的基础上，又出现了清扫内乳动脉和锁骨上淋巴结的乳腺扩大根治术，甚至还有切除范围更广的“超根治术”以及“扩大超根治术”。然而事实证明，一味扩大手术范围不仅没有带来预期的效果，反而带来了严重的副作用，如今保留患者乳腺组织及功能的乳腺癌保乳术已经越发普遍。这种手术范围由小变大，而后再由大变小的过程也反映了人们对肿瘤本质和医疗干预理解的变化过程。化学疗法和放射治疗都存在杀伤肿瘤细胞的同时也会大量杀伤人体正常组织细胞的“敌我不分”的情况，而放疗照射野的选择以及化疗多药耐药的问题又进一步限制了各自的发展[7]。然而，与传统的治疗手段不同，CAR-T治疗的核心理念在于利用T细胞本身固有的免疫防御和细胞杀伤作用的基础上，增强其针对肿瘤靶向性以及扩增和杀伤能力，从而达到传统治疗手段所无法达到的治疗效果。这一理念体现了内因是事物变化发展的根本原因，外因是事物发展的必要条件，外因通过内因起作用这一哲学观点，而非单纯依靠外界医疗干预而忽视了人体自身的免疫修复能力。

3.2 CAR-T在治疗过程中运用了将医疗干预与人体自然力相结合的方法

一个完整的CAR-T治疗流程，通常由分离(从患者身上分离免疫T细胞)、修饰(给分离出的T细胞加入嵌合抗原受体)、扩增(体外大量培养CAR-T细胞)、回输(将扩增后的CAR-T输回病人体内)、监控(严密监护CAR-T治疗相关不良反应)五个步骤组成[8]。在这一流程中，以从患者身上分离免疫T细胞作为第一步，确立了人体自然力——具有杀伤肿瘤细胞功能的T细胞在治疗过程中的基础地位。将嵌合抗原受体加入分离出的T细胞并大量培养扩增可以视为在人工创造的体外环境下，将人为医疗干预手段与自然免疫功能相融合，从而大大促进人体自身免疫细胞的识别、杀伤、存活能力。之后回输入病人体内的扩增后的CAR-T细胞，已是外部医疗干预与人体内部自然力相结合的优良产物，同时也体现了外因转化为内因，外因与内因相互转化的过程。

3.3 CAR-T的良好疗效预示着将医疗干预与人体自然力相结合的方法未来可能有着良好的临床应用前景

如上所述，无论是针对实体瘤还是血液系统恶性肿瘤，CAR-T治疗均可起效。尤其在血液系统肿瘤中，包括白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞来源的淋巴瘤、T细胞来源的淋巴瘤，初治的患者、复发难治的患者，CAR-T更是有着明确、良好的效果。因此，CAR-T治疗的出现，毫无疑问预示着肿瘤治疗乃至总体医疗干预可能即将进入与人体自然力相结合的新时代。

4 其他治疗领域中医疗干预与人体自然力的结合

与CAR-T治疗相似，另一个体现了将医疗干预与人体自然力相结合理念的治疗方法是粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)技术。FMT技术是将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者的胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道内及肠道外疾病的治疗。这一治疗方法的核心是健康人的功能菌群，是人体自然力，也是自然力的一部分，这一治疗过程中所进行的人为医疗干预主要在于对健康的菌群进行标准化处理并将其移植进入患者体内。粪菌移植技术取得了令人意外的良好治疗效果，多种疾病从FMT中获益，这其中包括了艰难梭菌感染、炎症性肠病等肠道疾病，甚至还包括糖尿病、肝硬化、肿瘤等胃肠道系统以外的疾病，在复发性艰难梭菌感染的治疗中，粪菌移植已经被列入指南。中国医务工作者在粪菌移植的发展过程中做出了巨大的贡献。2013年，张发明教授团队报道了FMT成功用于治疗严重的克罗恩病合并肠内瘘，为粪菌移植治疗肠腔内感染性病变或脓肿提供证据。2017年，何兴祥团队报道了FMT治疗癫痫的案例，从而为FMT治疗神经系统疾病提供了证据[9]。这是我国在将人体自然力与医疗干预结合从而服务临床诊疗上做出的令人骄傲的贡献。

将医疗干预与人体自然力相结合的理念也越来越多地渗透在临床常见病的诊疗过程中。以高血压病和糖尿病这两种在全世界范围内人群中最为常见的慢性病为例。在2017年美国心脏协会和美国心脏病学会发布的最新高血压病诊疗指南中明确指出，在达到进行药物治疗的指征之前，高血压病患者均应进行非药物干预：减重、健康的饮食、减少钠盐的摄入、适当增加钾的摄入、增加体育锻炼、减少酒精摄取在指南中都是ⅠA级推荐[10]。美国糖尿病学会2018年最新发布的糖尿病医学诊疗标准中同样将生活方式的管理放在了药物干预之前。指南中指出，生活方式的改变是糖尿病治疗中的一个基础部分，这包括了糖尿病患者的自我管理教育、医学营养治疗、身体锻炼、戒烟以及心理社会学方面的关怀。这些干预措施应贯穿于糖尿病的整个治疗过程中，以加强血糖的控制[11]。在上述权威机构发布的疾病管理指南中，不谋而合地提到了锻炼、饮食、戒烟限酒等，而这些，恰恰正是在外在的医疗干预之前所进行的针对人体内环境以及自身免疫力的修复和加强，以期通过提高人体的自然力，减少甚至避免不必要的医疗干预。而事实证明，这样的治疗策略往往确实可以在一部分病人不使用药物等外界医疗干预的条件下，取得较好的效果，创造社会经济效益。

由此可见，不仅是在CAR-T治疗以及粪菌移植这样的新兴医疗干预技术中，在常见病、多发病的诊疗常规中，将医疗干预与人体自然力相结合的概念也是在逐渐渗透并生根发芽。

5 结语

根据唯物辩证法的发展观，事物的发展呈现波浪式前进、螺旋式上升，道路是曲折和迂回的，但发展的总趋势是前进和上升的，医疗实践的发展亦复如是。虽然现代医学经历过甚至仍在继续经历着过度医疗的困惑，但相信，以CAR-T治疗为代表的与人体自然力相结合的医疗干预理念和手段，必将成为日后医学发展的趋势，为整个生命科学的发展带来前所未有的机遇和动力。