临床试验药品管理模式实践探讨

梅莉倩，姬瑞瑞，杨 扬，杨吉文，张梅玲，蔡 溱

(海军军医大学长海医院药学部，上海 200433)

试验用药品是指用于临床试验中的试验药物、对照药物或安慰剂[1]，它不同于上市销售的药品,首先，其疗效及安全性尚处于研究阶段，只能为临床试验所专用，对于试验的受试者而言存在不可预知的潜在风险；其次，试验药品本身的稳定性和质量也会影响研究数据和结果的准确性。鉴于它的特殊性,建立一套科学的、规范的试验用药品的管理模式显得尤为必要。随着新药研发进程加快，多中心药物临床项目大规模开展，药物临床试验的质量管理规范和实施水平将直接影响临床试验数据的准确性、科学性。本文就当前国内临床试验用药品的管理模式进行利弊分析，并结合海军军医大学长海医院中心药房集中管理的实践和体会，探讨试验用药品规范性管理和操作模式，以期提高临床试验药品管理水平，保障试验项目安全、有序、顺利地开展。

1 国内试验用药品主要管理模式

目前，我国药物临床试验机构(以下简称机构)药品管理模式主要有以下几种。

1.1 临床专业组管理模式 由主要研究者授权的临床科室药物管理员(护士或医师)负责试验药品的接收、保管、发放、回收、返还的工作。该模式中临床专业组是试验药品管理的执行主体，承担了日常管理所有关键环节。虽流程简化、节约人力资源，但药物管理员岗位流动性大，流程不熟悉，且不具备相应学历和专业背景，存在着分散管理、管理水准良莠不齐、机构检查监管难度大的弊端，尤其对于试验药品接收准入的判断及回收药品清点工作，因缺乏专业人员的直接参与及把关，会大大影响整个试验项目的安全和质量，故该模式不具备管理优势。

1.2 机构设立GCP药库管理模式 此模式是由机构设立药物临床试验管理规范(good clinical practice，GCP)药库，由机构办专业药师负责申办方递送试验药品的接收、返还工作，而各临床专业组根据方案设计申领全部或部分试验药品进行保管、发放和回收。机构药师主要承担库房验收、保管、分发工作职能。该模式优势是专业科室项目集中、可分担工作量，药库设施设备条件可控；劣势是行政机构人员有限、节假日不上班，临床专业组药物储存、管理无法做到24 h监控。目前，该模式被具有较多临床试验资格专业的综合性医院所广泛采用，但对于试验药品全程质量较难把控。

1.3 中心药房集中管理模式 它是目前国内外比较推崇的试验药品管理模式。这种药房布局设置空间独立，可满足试验药品集中合理存储、全程监控的设施条件，确保药品质量稳定性。通常配备2名专职药师，同时授权数名兼职药师，确保工作人员的充裕。集中管理更便于申办方监查员、机构办及药监相关部门的监查、稽查、视察工作；同时也减轻了研究者工作负担，能将更多精力投入到临床研究上。缺点是需要配套的场地、人力、设施设备，增加医院经济负担；对于试验项目多、病例数大的综合医院而言，工作量也会随之急剧增长。

2 本院GCP中心药房的建立和管理

本院药物临床试验机构在原有的临床专业组和机构共同管理传统模式基础上，秉承GCP中心药房的管理理念，结合自身情况对布局和模式做了大胆改革，将调剂药房(门诊/住院药房)与GCP中心药房进行既统一又独立的布局构造一体化设计，实现了试验药品集中化统一的管理。该临床试验药品中心管理示范项目于2015年9月通过“中国药物临床试验机构(GCP)联盟”检查，并获得“优秀”评级。现就运行的中心药房的建立和管理经验及体会做以下介绍，以期为同行提供借鉴和参考。

2.1 GCP药房布局设计思路 本院药物临床试验机构于2015年分别在门诊部药房和住院部药房建立了门诊GCP中心药房和住院GCP中心药房，并开设固定的试验药品取药窗口，中心药房均隶属于机构管理。本院GCP中心药房设计布局的初衷如下。

2.1.1 一体化布局设计节约空间 因医院空间紧张，机构药房为了最小成本地节约占地面积，采取了相对独立但又统一的一体化布局设计。利用调剂药房(门诊/住院)闲置空间划分出独立区域，分别设立了GCP门诊/住院中心药房，并对中心药房做了功能区域划分，如试验药品待验区、存放区、不合格药品区、回收药品区、资料区、发药窗口等。在节约空间之余，满足试验药品的贮藏要求和项目数(病例数)的工作需求。目前在研项目有40多项，均运行良好。

2.1.2 门诊和住院受试病人分流管理 因医院科室专业多，部门分布广，试验项目多，会给受试者访视取药带来诸多不便。故建立了两个部门的中心药房，将住院和门诊受试病人分流管理，方便受试者就近取药，减轻高峰时段压力。

2.1.3 有效优化人力资源配置 建立一体化调剂药房——GCP中心药房，在原有药房人员结构未变的前提下，各中心药房均任命2名资历较深的调剂药师担任专职药物管理员，还配备4名兼职人员辅助参与管理工作。调剂药师具有丰富的处方调剂和药品保管经验，这些经验在GCP药房管理中同样适用。当然，临床试验药品的管理要求更为严格，专职、兼职药师都必须通过GCP相关培训和考核，掌握试验项目方案并熟悉标准操作规程。因人力有限，中心药房应适时根据试验项目数和病例数的工作量需求，及时进行人员工作调整，以同时满足GCP中心药房管理工作和调剂药房调配工作的顺利开展。通过人员优化配置，既合理节约人力，也提高了工作效率。

2.1.4 延长节假日取药时间，提高用药的依从性 因个别临床试验项目访视频率高，需要受试者节假日访视取药，开设门诊及住院GCP取药窗口，通过合理安排班次，可有效延长访视工作日，利于受试者遵循试验方案在规定的时间窗取药，减少病人脱落或超窗用药，提高用药的依从性。

2.2 GCP中心药房的管理

2.2.1 完善中心药房制度和落实标准化操作规程 在临床试验中制定标准化操作规程(standard operating procedure, SOP)是质量保证和质量控制的基础[1]。结合GCP中心药房实际需求和特点，以实用性和可操作性为原则，制定了中心药房(住院/门诊)的制度和SOP，明确各自职责和工作流程，从程序上确保临床试验药品质量。SOP每个管理环节和步骤的描述尽量做到简略、准确，便于执行者理解操作。在具体实践运行中，及时对现行的制度或SOP进行修订、增补，确保试验药品管理的有序和规范。

2.2.2 中心药房设施配备 各中心药房分别配备了带门锁的升拉密集柜、大容量医用恒温柜、麻醉保险柜、医用冷藏柜，确保专柜、专锁、专人管理。除中央空调系统、大功率加湿器、除湿机保证环境温湿度外，还安装了24 h数字化温控系统，通过设置高低报警阈值全方位、全时程监测温湿度数据，发生异常有颜色显示并短信报警，反馈给药物管理员以实现远程监控；配备了UPS不间断电源防止断电。定期进行仪器设备校验，从硬件设施上确保药品的储存条件。

2.2.3 试验药品的管理 本院中心药房试验药品的操作管理流程主要有以下几方面。

2.2.3.1 接收和入库 临床试验药品通常由申办方或合同研究组织(contract research organization, CRO)指定的专业物流公司递送至医院中心药房。专职药师须与临床监查员(clinical research associate,CRA)或研究者作为复核人共同开箱验收试验药品。接收时须检查的项目如下：(1)运输过程中温湿度记录是否符合方案储存要求(箱内附温湿度计或温湿度记录仪)；(2)试验药品的名称、数量、规格、厂家、批号、效期与运送清单一致性；(3)查看同批次药检报告是否合格；(4)双盲试验药品编号与运送单上号码是否一致；(5)查看包装与标签的完整性，并标明临床试验专用；(6)试验药品与对照药品/安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上是否一致；(7)抽查试验药品的外观质量是否合格；外包装有无破损、是否完好。验收环节中若发现任何与检查项目不符情形，应直接拒收或隔离存放，并立即联系申办方，直至申办方给予书面报告回复和补全缺失资料文件后，方可将药品移入合格区。验收合格的药品按方案要求合理保存、及时入库。本院现阶段采取的是电脑入库和纸质登记入库同步操作。

2.2.3.2 日常保管和盘点 试验药品必须保存在符合储存要求和安全的环境下，储存空间应避光、通风、防火、防盗；有的还需特殊保存要求，加以保密。试验药品均定位存放于带标识货位编号的独立密闭柜层，不得与其他药品混放。药物管理员每日记录温湿度信息并形成Excel报表。定期盘点、核对药品库存数量、药品编号账目。每月检查药品效期、外观质量；若发现问题，尽快通知研究者和申办方及时退回并更新药品。

2.2.3.3 发放和回收 药物管理员必须严格按试验方案审核处方、取药单开具的正确性，具体核对内容如下。(1)取药人身份核实 该项目授权的研究护士、医师及临床协调员(CRC)、受试者本人或代理人(身份证明)；(2)专用处方及电子取药单开方资质 获得该试验项目学术带头人(PI)授权的医师；(3)试验项目信息 科室、项目名称和项目编号、访视周期、受试者筛选号、随机号或入组号；(4)处方信息 处方时间、处方医师、药品编号、发放数量、使用时间和方法；(5)受试者信息 姓名(拼音缩写)、性别、年龄、入组编号或药品编号；(6)药品信息 药名、药物编码、规格、剂型、生产商、包装单位及数量；(7)药物回收信息 应回收的数量和包装、实际回收的数量和包装。同时，药物管理员在电脑系统和纸质发放表、库存盘点表做发药出库确认并登记。所有的药品发放、回收都要实行双人核对制度，双签字并注明日期；盲法试验时应仔细核对药品编号随机发药，做好受试者的用药交代、保存条件和配伍注意事项，告知下次取药访视日期。每次的访视取药过程中，药师还要认真清点剩余回收药品数量及包装，计算受试者是否按照试验方案按时用药，做到试验药品的收与发、余、退的数量必须保持一致性。若发现回收数量误差，须查明原因并备注；如严重违背用药方案，应立即汇报主要研究者和机构药物管理员。回收的药品和空包装均在外标签上注明项目名称、受试者编号及回收日期，并分成小包装，按照试验项目、受试者整理，分箱存放于“回收药品存放区”，以方便返还时清点核对。

2.2.3.4 返还 药物管理员依据存储环境要求和临床试验实施进展，通知申办方或CRA将回收的药品、空包装和剩余未发放药品经现场清点核对无误后，一并返还给申办方。同时填写《临床试验药品回收返还交接记录表》，双方共同签字、注明日期，留档保存交接记录。严禁将剩余的试验药品用于销售和其他用途。

2.2.3.5 销毁 中心药房SOP规定对所有回收、未使用口服及未开封的注射类药物和包装药瓶在试验结束后由申办方统一回收销毁；但对已开启的可能造成环境污染或对人体有潜在伤害的抗肿瘤(细胞毒性或靶向)注射类药物的玻璃安瓿，不予回收。应在项目启动前，与申办方商定并签署试验药品销毁授权书，授权医院按医疗废弃物管理规定，填写《医疗垃圾交接登记表》，统一处理销毁。

3 思考和体会

临床试验药品管理模式的变革，将对临床试验的质量起到积极的推动作用。

3.1 中心药房的建设势在必行 中心药房这种集中化的管理优势正被越来越多的医院机构所认可并推广应用。利用专职药师标准化、专业化、规范化的管理平台，发挥药师的专业优势、更好地实现对GCP规范执行的准确评估，为整个临床试验工作奠定良好的基础。当然，医疗机构可根据临床试验项目具体特点和要求，选择最优的管理模式。如本院对于急诊、手术室麻醉用药等项目，中心药房无法做到24 h在岗，可设立科室卫星药房来管理。

3.2 加强团队间协调沟通能力 试验项目的顺利运行需要研究者、监查员、药师整个研究团队共同配合、相互协作，除了履行各自的职责外，药师(药物管理员)作为团队中一员，与其他团队成员建立有效的沟通和积极协调也是非常重要的。在参与整个临床试验实施的过程中，如发现处方开具违背方案或药品保存等问题时，药师应当积极、及时地与申办方或研究者充分交流、共同商定。通过有效沟通，避免实际操作环节中出现任何纰漏，确保试验的顺利开展。

3.3 电子化中心药房信息化管理建设 随着互联网、大数据的发展，药物临床试验电子化已成为大势所趋[2，3]，GCP中心药房应实现临床试验全程信息管理自动化。若能对试验药品配送、发药、库存跟踪、效期管理等提供全面动态数据管理和实时监控，将极大地提高办公效率和发放、登记准确率。共享的数据信息也能及时传递试验项目的进度状态，更好地服务于机构药房、申办方和研究者。本院目前对试验药品管理仍需要纸质记录备档，电子管理系统软件处于初级库存管理阶段，希望今后借助系统软件不断完善模块附加功能，实现真正意义上的无纸化科学管理。

3.4 应用有效方法提高试验药品管理水平 在GCP中心药房的工作运行实践中，仍然会出现因人为、制度、流程、设施等各方面因素造成试验药品管理不完善问题，作者认为可以采取一些科学的质量管理方法，使管理向良性循环的方向发展，比如引入PDCA循环理论[4]。PDCA循环注重的是持续改进全程互动过程，通过这种螺旋式上升和渐近式循环的要求，使试验药品管理质量在循环中得到提高和改善，并进入下一轮的循环中。

3.5 建立长效培训体系，充分发挥药师管理优势 临床药物试验质量保障工作，最终都要依赖于人员的专业综合素质。因此，应坚持“以人为本”的管理理念，重视药师人才和团队建设，这必须通过强化GCP培训，建立长效的培训体系来实现，挖掘药师管理优势[5]。机构办可积极开展对外的交流和合作，不定期举办专家知识讲座和学习班；室内紧密结合工作开展GCP内部培训和考核；认真参与项目启动会及项目培训；参观国际医疗机构，学习先进管理理念；通过多种形式的培训[6]，提升药师质控工作能力和科研素养，从而保护受试者权益和用药安全[7]。

本院开展的临床试验药品中心药房管理模式尚处于摸索阶段，仍存在一些问题需逐步改进。比如管理软件系统功能模块开发、储存空间设备投入、完善管理质控等。希望在国家鼓励创新药物研发和支持临床试验发展的大环境下，进一步健全中心药房，力求探索出一条能与国际标准接轨且具有自身特点的临床试验药品管理模式。