对一例氯吡格雷抵抗伴替格瑞洛过敏的案例分析

常珍珍

[焦作煤业(集团)有限责任公司中央医院临床药学科，河南焦作 454000]

氯吡格雷联合阿司匹林进行双联抗血小板治疗是急性冠脉综合征的基础治疗方案之一，能有效预防经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention， PCI)术后的患者支架内血栓形成[1-3]。由于基因多态性等因素的影响[2,4]，不同个体对氯吡格雷治疗的反应性差异很大，使用氯吡格雷抗血小板治疗低反应或无反应者(经治疗后测得的相关实验室血小板功能与未经治疗者相近)，称为氯吡格雷抵抗，亦可称为抗血小板治疗后血小板高反应性(high residual platelet reactivity，HRPR)。本文对1例氯吡格雷抵抗伴替格瑞洛过敏的案例进行用药分析，以体现临床药师价值。

1 病例资料

患者，男，65岁，以“活动后胸闷、胸痛10余天”为主诉，于2018-03-07入住焦作煤业(集团)有限责任公司中央医院。患者10 d前，于活动后出现胸闷、胸痛，位于剑突下，范围约拳头大小，向后背部放射，遂就诊于当地医院，考虑“冠心病”，给予药物治疗(具体不详)，效果不佳。入本院时查体：体温36.5 ℃，呼吸18次/min，心率64次/min，血压182/88 mm Hg。实验室检查：血糖9.91 mmol/L，总胆固醇7.82 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇5.08 mmol/L，天冬氨酸氨基转移酶10 U/L。入院诊断：(1)冠脉粥样硬化性心脏病，不稳定性心绞痛，心功能Ⅱ级；(2) 2型糖尿病；(3)高血压3级(很高危)；(4)陈旧性脑梗死。患者入院后给予阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，阿托伐他汀钙20 mg，qn，硝酸异山梨酯片10 mg，tid，格列齐特80 mg，bid，阿卡波糖50 mg，tid，缬沙坦分散片80 mg，qd等药物治疗，同时积极完善相关检查。入院第3天(d 3)冠脉造影示：LM(-),LADp-m 80%～90%弥漫性狭窄，D1开口95%局限性狭窄，LCXm不规则，RCAp 70%节段性狭窄，RCAm 80%节段性狭窄，PDA0-d 90%弥漫性狭窄，PLV0 70%节段性狭窄，PLVd次全闭塞。患者家属拒绝行冠脉搭桥手术，要求行支架植入干预。2018-03-13患者于LADp-m、LADm分别植入支架1枚，择期处理RCA支。术后给予心电监护、吸氧，强化扩冠、抗凝、抗血小板、稳定斑块等药物治疗，预防支架内急性血栓形成，并行阿司匹林、氯吡格雷药物基因检测。检测结果示：阿司匹林基因GPⅢa(PIA1>PIA2)为PIA1/PIA1，提示使用阿司匹林抵抗风险低，正常使用。氯吡格雷CYP2C19*2(681G>A)为AA，CYP2C19*3(636G>A)为GG，CYP2C19*17(-806C>T)为CC，提示患者基因型为*2/*2，慢代谢型。药师建议换用新型抗血小板药物替格瑞洛进行治疗。使用替格瑞洛d 3(2018-03-19)，患者前胸、后背可见散在红色丘疹。临床药师考虑患者对替格瑞洛过敏，建议立即停用，予地塞米松磷酸钠注射液5 mg，iv，枸地氯雷他定片8.8 mg，qd，po抗过敏治疗，同时换用阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d+西洛他唑200 mg/d进行抗血小板治疗，严密观察患者病情变化。4 d后患者丘疹基本消失。2018-03-27患者再次行冠脉PCI术，右冠脉近端及远端分别植入支架1枚，并给予相应药物治疗，术后患者未有明显不适。药师建议患者至上级医院行血小板功能检测，以便更好地调整抗血小板治疗方案，患者拒绝，1周后出院。

2 讨 论

2.1 抗血小板治疗方案的调整 患者入院d 3行冠脉造影显示多条冠脉狭窄，拒绝行冠脉搭桥手术，要求行支架植入干预。为保证患者PCI术后抗血小板治疗的有效性，降低血栓性心血管事件的发生率，行阿司匹林、氯吡格雷基因检测。检测结果示：氯吡格雷为慢代谢型，常规剂量的氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗效果差。当氯吡格雷抵抗时首选的替代治疗药物为普拉格雷和替格瑞洛，由于普拉格雷尚未在我国上市，故临床药师建议使用替格瑞洛90 mg，bid替代氯吡格雷进行抗血小板治疗[2,3]。

2.2 氯吡格雷基因多态性 氯吡格雷为噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂，选择性地与血小板二磷酸腺苷(ADP)受体结合，从而抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集，达到抗血小板及抗血栓的作用，是目前临床最常用的抗血小板治疗药物之一。文献[2,3]中明确指出，PCI术后的患者，如无明确禁忌证，首选阿司匹林(75～100 mg/d)、氯吡格雷(75 mg/d)进行抗血小板维持治疗。但氯吡格雷为前体药物，口服经胃肠道吸收后，经细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)代谢成活性药物，在体内产生抗血小板活性。CYP系统，特别是CYP2C19对氯吡格雷活化的作用至关重要，依据CYP2C19的不同基因型表现，将其分为超快代谢型、快速代谢型、中间代谢型和慢代谢型4类。其中中间代谢型和慢代谢型患者使用氯吡格雷行抗血小板治疗时，心血管复合终点事件相对风险增加[2,4]。

2.3 替格瑞洛 替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类药物，其本身即为活性药物，不受CYP2C19基因型的影响[5]。文献报道，替格瑞洛在降低心血管复合终点事件方面优于氯吡格雷[5-7]，可有效抑制体内血小板活性。但该例患者在使用替格瑞洛的d 3，前胸、后背可见散在红色丘疹。医师在患者服用替格瑞洛前后未增加其他治疗药物，患者否认相关药物及食物过敏史，未自行服用医嘱之外的其他药物，在排除其他可能因素后，临床药师考虑丘疹为患者对替格瑞洛过敏所致，指出替格瑞洛ADRs以呼吸困难、出血、心动过缓、痛风等较常见[8,9]，说明书中虽未提及皮肤损害，但仍有相关报道(如斯威特综合征)[10]。现患者前胸、后背均出现丘疹，为防止药物对机体的损害进一步扩大，应停用替格瑞洛，同时给予地塞米松、枸地氯雷他定等药物抗过敏治疗，患者在调整治疗方案后的d 4丘疹基本消失。

2.4 治疗药物再调整 抗血小板药物更换为阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d+西洛他唑200 mg/d进行PCI术后的维持治疗。西洛他唑为可逆性的磷酸二酯酶(PDE-Ⅲ)抑制剂, 通过抑制PDE-Ⅲ升高细胞内的cAMP而具有抗血小板、扩张血管等作用。其最先被用于间歇性跛行等外周血管疾病的治疗，近年来已逐渐被用于心血管疾病的抗血小板治疗[1,2,11]，HRPR患者在阿司匹林、氯吡格雷基础上加用西洛他唑后，血小板反应性可显著降低[12,13]。最后药师建议患者到上级医院行血小板功能检测，对血小板P2Y12抑制剂治疗反应性进行评价。因RCTIC-Gene研究示CYP2C19表现为“慢代谢型”的患者中，仍有约40.27%对抗血小板治疗反应良好，血小板功能检测可以补充基因检测的不足。若是阿司匹林联合氯吡格雷(75～150 mg/d)抑制血小板活性良好，则可以考虑不加用西洛他唑，降低潜在的药物不良事件发生风险。将基因检测与血小板功能测定相结合可能提高缺血事件预测效能，但是患者及家属拒绝进一步检测血小板功能。

2.5 药学服务 (1)质子泵抑制剂(PPIs)的选择 PPIs类药物(如奥美拉唑)经过肝脏CYP2C19酶代谢，竞争性的抑制作用可能使氯吡格雷的代谢减弱。患者联用药物较多，若出现胃肠道不适并需使用PPIs治疗时，应当选用与氯吡格雷潜在相互作用较小的泮托拉唑或雷贝拉唑，避免使用奥美拉唑、埃索美拉唑等，以免影响氯吡格雷抗血小板活性[14]。(2)出血事件 阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑三联抗血小板的治疗方案会导致出血风险增加，应监测患者有无牙龈出血、皮肤出血点和消化道出血(如呕血、黑便等)。(3)关注ADRs 患者对替格瑞洛药物过敏，更换为西洛他唑后应当关注是否有新的ADRs发生。(4)基础疾病的治疗 高血压及高血糖均为心血管事件发生的危险因素，关注患者血压及血糖变化，及时协助医师调整治疗方案。(5)联合用药 因治疗需要，患者服用的药物较多，出院后若需服用其他药物，应在咨询医师或药师后进行，避免药物相互作用而导致不良事件的发生，如经CYP3A4代谢的他汀类药物与常用的大环内酯类抗生素(如克拉霉素、红霉素)、钙离子拮抗剂(硝苯地平、地尔硫)等CYP3A4抑制剂联用，横纹肌溶解等ADRs风险增加[15]。(6)出院用药交待 临床药师交待出院患者用药剂量及服药依从性的重要性，让患者遵从医嘱服药、定期复查，是避免心血管事件突发的有效手段。

综上所述，随着基因多态性研究的进展，基因检测技术的愈加成熟，将药物基因检测、血小板活性检测技术及临床药师的药学专业知识相结合，为心血管专业精准医学的发展及个体化用药提供参考，不仅缩短患者住院时间，降低ADRs发生率，亦可减少心血管等复合终点事件的发生。